基于血清Fe和CA199预测模型对慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期的临床研究*

魏 鑫 徐 懂 龙细雨 伍喜良 郭丽颖 贾建伟△

1.天津中医药大学研究生院 (天津， 301617) 2.天津市第二人民医院中医、中西医结合Ⅰ科

肝纤维化是各种慢性肝病发展过程中不断修复损伤，导致的肝细胞外基质弥漫性地沉积和异常分布的病理状态。其进一步可发生肝小叶结构破坏，假小叶形成，最终发展为肝硬化。肝硬化临床可见肝功能减退和门静脉高压形成，一般不可逆转。但若能准确评估肝纤维化程度，及时进行干预，可有效地减缓肝纤维化进展，减少并发症的出现，甚至逆转肝纤维化[1]。肝活组织病理检查是诊断肝纤维化的“金标准”，因其有创且有一定风险，或可出现一系列并发症，临床接受度差，因此寻找无创的肝纤维化评价方法是目前肝纤维化研究的热点。本研究通过对慢性乙型肝炎(CHB)所致的肝纤维化患者的临床数据研究，采用t检验和二元Logistic回归分析，旨在建立一种新模型能够区别无或轻度肝纤维化与显著肝纤维化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2018年5月至2020年3月在天津市第二人民医院住院的CHB患者54例，其中男28例，女26例，所有患者均行肝穿术，完成肝脏病理检查。诊断标准：CHB诊断参考《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)[2]，肝脏病理参考《肝纤维化诊断及治疗共识》(2019年)[3]。根据肝活组织检查的肝纤维化分期，将S0/1(34例)分为无显著肝纤维化组(62.96%)，S≥2(20例)为显著肝纤维化组(37.03%)。纳入标准：①符合慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染诊断标准；②年龄18～72岁；③ALT≤2×ULN，BMI≤25，抗病毒治疗中。排除标准：①其他病因引起的肝纤维化(包括其他病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪性肝病、药物性肝炎等)者；②合并其他(如冠心病、糖尿病等)慢性病者；③合并肝癌者。

1.3 伦理学审查 纳入患者均签署知情同意书，本研究经由天津市第二人民医院伦理委员会批准并备案(No.LL-BG-032)。

2 结果

2.1 两组患者的基线数据特征比较 根据肝活组织检查的肝纤维化分期，S0/1为无显著肝纤维化组，34例，其中男16例，女18例，平均年龄(39.41±8.45)；S≥2为显著肝纤维化组，20例，其中男12例，女8例，平均年龄(37.95±8.58)。单因素分析结果显示，无显著肝纤维化组患者的GGT、Gamma蛋白、LN、AFP、CA199、Fe值均显著低于显著肝纤维化组，PLT、Beta1蛋白、Beta2蛋白、TFR、UIBC值均显著高于显著肝纤维化组(P<0.05)。见表1。

表1 各基线数据在两组患者之间的差异比较

2.2 二元Logistic回归分析与模型的建立 将上表中具有统计学意义的指标纳入二元Logistic回归分析，Box-Tidwell方法证实这些指标与二分类的分组结果间存在线性关系，容忍度和方差膨胀因子证实这些指标间没有多重共线性。结果显示，Fe和CA199是区分显著肝纤维化的重要且具有统计学意义的因素。使用基于最大似然估计的向前逐步法(LR)将Fe和CA199再次纳入回归分析，得出新模型的常数与系数，建立[logit(CF)=-4.918+0.051×CA199+0.133×Fe]模型(表2)。回归模型系数的综合检验结果，P<0.001。Hosmer-Lemeshow测试结果显示模型拟合优度较高，P=0.952，故该模型具有统计学意义。结果显示，该模型能够正确分类79.6%的研究对象，其敏感性和特异性均较高，分别为65.0%和88.2%。

表2 二元Logistic回归分析结果

2.3 新模型的诊断价值及与其他模型的比较 通过建立的新模型，运用SPSS自动运算出每个病例的预测概率，绘制ROC曲线，可得新模型的AUC为0.843。根据公式分别计算每个病例的Forns指数，APRI和FIB-4，采用MedCalc18.2软件绘制4个模型的ROC曲线(图1)，分别得到Forns的AUC为0.650，APRI为0.635，FIB-4为0.608，结果显示CF预测显著肝纤维化的能力明显高于其他模型，且具有统计学意义(P<0.05)。见表3、表4。

图1 CF、Forns、APRI和FIB-4模型对显著肝纤维化患者评估的ROC曲线

表3 CF、Forns、APRI和FIB-4模型对显著肝纤维化患者的预测效果

表4 新模型CF与Forns、APRI、FIB-4模型的统计学差异

2.4 CF与ARFI、FibroScan的评估价值对比 ARFI和FibroScan是临床常用的评价肝纤维化较好的影像学方法，其VTQ值和LSM值的曲线下面积AUC分别为0.840、0.782。CF模型AUC虽然大于ARFI和FibroScan，但无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

肝纤维化这一病理过程早期或轻度是可以通过治疗逆转的，因此，临床上如何快速地诊断这一时期以降低肝硬化的发生率非常重要。各种无创肝纤维化模型诊断方法如APRI、FIB-4、Frons等，影像学检查方法如瞬时弹性成像、二维剪切波弹性成像、声辐射脉冲成像等都能较好预测肝纤维化的分期[4-7]。由于现阶段临床上熟知的无创肝纤维化诊断模型如APRI、FIB-4评分均是基于慢性丙型肝炎感染所致的肝纤维化探究得出的，故APRI对CHB所致的肝纤维化的预测价值相对较低[8-10]，FIB-4也仅在诊断Metavir评分≥F3时的特异度达到97%[11]。肝纤维化的进一步发展就是肝硬化，而我国77%肝硬化都是由CHB所致[2]，可见对于CHB所致的肝纤维化的无创性诊断模型仍在探索之中。本研究根据肝活组织检查，将CHB所致的无或轻度的肝纤维化与显著肝纤维化甚至是弥漫性肝纤维化区分开，发现一种新的无创肝纤维化模型，且能够很好地判断这一过渡阶段患者的肝纤维化程度，为防止病情进展至肝硬化提供了有效依据。

本研究将新血清学模型CF与APRI、FIB-4及Frons评分模型进行对比，其效用均高于这3种模型，且差异具有统计学意义。除此之外，FibroScan能很好地评估显著的肝纤维化和肝硬化，是一项非常成熟的影像学技术[12]，且与二维剪切波弹性成像技术的评估效用相似[13]，本研究中CF的AUC甚至高于FibroScan，一定程度上说明此模型的诊断效用与这两项影像检查相似，且可以作为替代，以弥补瞬时弹性成像因肥胖、腹水、人为操作不当等影响因素的缺陷[14-16]。ARFI是与FibroScan诊断价值几乎一致的影像检查[17，18]，其AUC也显示ARFI对于判定显著肝纤维化与CF具有相似性。因此本研究结果证实，新模型CF和ARFI、FibroScan两种影像检查的诊断价值相同，且因其避免了人工操作和个体的差异性，故实用价值可能更高。

新模型CF中纳入的血清铁作为临床常见指标，有研究说明其增加可加重HBV感染者的肝脏损伤[19]；而CA199是胰腺癌、胆管癌等的生物标志物，虽无特异性，却可因胆汁淤积，肝硬化等而升高[20]，有研究显示血清CA199水平随着肝脏损伤程度增加而升高，且与肝硬化的严重程度成正比，可能与肝细胞变性、坏死有关[21]。Zeng等[22]研究提示CA199水平可作为肝炎、肝硬化等肝脏疾病的潜在诊断生物标志物。因此，两者应用入模型中能够对显著肝纤维化的分期提供新的途径。

综上所述，新模型CF比APRI、FIB-4、Forns模型评估CHB显著肝纤维化(S≥2)的效能更高，与ARFI和FibroScan的预测价值一致，甚至可能更好。但本研究仍存在些许不足，如样本量相对较少，具体作用机制尚不完全清楚，故尚待大样本研究来进一步完善。