吡啶类农用化学品品种及其合成

谭海军，黄 林，童益利，赵 品

1.苏州艾科尔化工科技有限公司，江苏昆山215300；2.浙江禾田化工有限公司，浙江杭州310023；3.江苏龙灯化学有限公司，江苏昆山215300

吡啶是含有一个氮原子的六元杂环化合物，可以看成是苯的电子等排体，与苯具有相似的结构和性质。吡啶的氮原子上含有一对未成键的孤对电子，可使吡啶环上的电子云密度降低而显示出一定的吸电子作用和诱导共轭效应，同时可接受质子呈碱性、与水形成氢键、与金属离子形成配合物。极性分子吡啶还具有相对优良的脂溶性，与生物有机体具有较好的亲和力。吡啶的引入使有机化合物具备更多优异的性能，由此而开发的含吡啶及吡啶稠环结构的化合物在农化、制药和日化等精细化工行业占有重要的地位。

早在19世纪末，含吡啶结构的天然烟草提取物烟碱就作为杀虫药剂被广泛应用。20世纪50年代，化学合成的吡啶类化合物敌草快和百草枯作为除草剂得以工业化应用。随后，吡啶类农用化学品得到快速发展，氯氨吡啶酸、毒死蜱、咪唑烟酸、氯氟吡氧乙酸、氟啶胺、吡虫啉、烟嘧磺隆、啶氧菌酯和氯虫苯甲酰胺等重要农药品种相继上市。近年来，随着生物化学技术的进步和农用化学创制方法理论的发展，双丙环虫酯、tyclopyrazoflor、nicofluprole、fenpicoxamid 和epyrifenacil 等多个化学结构新颖、作用机制独特且环境生态相容性优异的吡啶类农用化学品相继被开发并得以应用。这些吡啶类农用化学品有望在农业、非农业领域控制有害生物破坏和阻断虫媒疾病传播发挥重要的作用。

吡啶类农用化学品的品类繁多、用途各异，生产路线也各不相同。为促进吡啶类农用化学品及其中间体的创新性开发和应用，本文对该类农用化学品按用途和化学结构进行了分类，同时从共用中间体的角度对化学合成类（含半合成类）品种的合成进行总结。

1 吡啶类农用化学品品种

据统计，含吡啶及吡啶稠环结构的农用化学品品种有128 个（表1），约占所有品种的5%，其中除草剂50 个、杀虫（螨）剂41 个、杀菌剂26 个、杀线虫剂2 个、植物生长调节剂3 个、杀鼠剂4个，还有1 个硝化抑制剂和1 个驱鸟剂。甲基吡噁磷、唑啶草、唑吡嘧磺隆、磺酰磺隆和三氟咪啶酰胺为含吡啶稠环的农药，flupyrimin 为含有双吡啶的新烟碱类杀虫剂，中间体4-氨基吡啶可直接用作驱鸟剂，三氯甲基吡啶为硝化抑制剂。cyclobutrifluram 和三氟咪啶酰胺为专用杀线虫剂，磷吡酯和啶蜱脲一般还用作兽药。原烟碱、烟碱和新烟碱为植物提取物，双丙环虫酯和fenpicoxamid 为抗生素半合成的生物源农药。戊吡虫胍、哌虫啶、环氧虫啶、氟氧虫酰胺、硫虫酰胺、四氯虫酰胺、氟氯虫双酰胺、氯啶菌酯、吡氟菌酯、丁吡吗咻、啶菌噁唑、氟醚菌酰胺和氟氯氨草酯等为中国自主创制品种，其中四氯虫酰胺、氟氯虫双酰胺、氯啶菌酯、啶菌噁唑和氟醚菌酰胺的英文通用名还获得了国际标准化组织（ISO）农用化学品通用名技术委员会的批准。

表1 吡啶类农用化学品及其分类

续表

目前，已产业化的吡啶类农用化学品主要有有机磷类、新烟碱类和双酰胺类杀虫剂，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以及季铵盐类、吡啶类、芳氧苯氧丙酸类、磺酰脲类和咪唑啉酮类除草剂，其中，吡虫啉、毒死蜱、氯虫苯甲酰胺、啶虫脒、噻虫啉、啶酰菌胺、啶氧菌酯、氟啶胺、百草枯、烟嘧磺隆、氯氨吡啶酸、氯氟吡氧乙酸、炔草酯、敌草快、二氯吡啶酸、三氯吡氧乙酸、吡氟禾草灵、氨氯吡啶酸和吡氟酰草胺19 个农药品种在2010年的销售额均超过1 亿美元［1］。近年来，二氯烯丙醚类、苯并噁唑类、苯甲酰胺类、吡啶甲酰胺类、吡啶甲酰胺类（烟酰胺类）、缩氨基脲类、三酮类、苯基尿嘧啶类等多个结构新颖的吡啶类农用化学品先后问世，其中又以吡啶甲酰胺类农药居多，其开发和应用情况值得关注。

2 吡啶类农用化学品品种的合成

2.1 以吡啶为原料合成

季铵盐类除草剂百草枯和敌草快均可以吡啶为起始原料，分别经4，4′-偶联甲基化氧化和2，2′-偶联环合得到［1-3］。牧草快、二乙除草双和伐草快具有百草枯类似的季铵盐结构，可以采用百草枯类似的合成方法来合成。吡啶经N-氧化、硝化后还原可得杀鸟剂4-氨基吡啶（也可由吡啶-4-甲酸经酯化、酰胺化后霍夫曼降解制取）［1］，而经磺化和水解后所得3-羟基吡啶经醚化保护、甲氧取代、羧化去保护、酰胺化和酯化可制得吡啶菌酰胺［4-5］和metarylpicoxamid［6］。以吡啶为原料合成吡啶类农用化学品路线见图1。

图1 以吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

2.2 以烷基吡啶为原料合成

2.2.1 以2-甲基吡啶为原料合成

以2-甲基吡啶为原料可合成多个农用化学品（见图2），其中，2-甲基吡啶直接氯化可制得三氯甲基吡啶［7］，而与苯基钠、环氧乙烷和盐酸先后反应则可制得吡啶醇［1］，经傅克酰基化、还原、氯代和醚化可制得吡菌苯威［1，8-9］。2-甲基吡啶全氯化取代后得到的2-（三氯甲基）-3，4，5，6-四氯吡啶可作为氨氯吡啶酸［1］和二氯吡啶酸［1，10］的共同中间体，而二氯吡啶酸在酯化、硝化和还原后又可进一步作为氯氨吡啶酸［1］、氟氯吡啶酯（酸）［11-12］、氯氟吡啶酯（酸）［13］和oxazosulfyl［1］的中间体。此外，2-甲基吡啶氨解可得2-氨基-6-甲基吡啶，后者直接进行酰胺化、溴代和醚化反应可制得氨基甲酸酯类杀菌剂四唑吡氨酯［15-16］，或氯代制得2-甲基-6-氯吡啶后发生醚化、氧化、酰氯化和酰胺化反应制得氟吡酰草胺［1-2］。

2.2.2 以其他烷基取代吡啶为原料合成

驱蝇啶［17］、啶斑肟［1，3，18］、吡氯灵［19］、氯吡呋醚［20］和啶菌胺［18，21］可以2-甲基-5-乙基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶和2-乙基吡啶为起始原料来分别合成（见图3；如无说明，R 为相应的取代基，下同）。3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、4-甲基吡啶分别氧化可制得烟酸和4-异烟酸，进而合成啶菌噁唑、抗倒胺和丁吡吗啉等其他农用化学品。

图3 以其他烷基取代吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

2.3 以卤代吡啶为原料合成

2.3.1 以单卤代吡啶为原料合成

以2-卤代吡啶和3-卤代吡啶为原料可以合成多个农用化学品（见图4），其中，以2-卤代吡啶为起始原料，直接醚化可制得吡丙醚［1，3，22-23］，先后经肼解、环合、重氮化、磺酰氯化、磺酰胺化后与3，6-二甲基嘧啶异氰酸酯缩合可得唑嘧磺隆［24］，而氧化、氨化和取代得到的2-巯基氧化吡啶可缩合得到双吡硫翁［25］和xyloxadine［26］。由2-碘吡啶合成的2-甲氧基-4-氯吡啶经氯代、缩合、氧化和甲基化还可制得二芳酮类杀菌剂苯啶菌酮［1，8］。3-氯吡啶经肼解、环合、氯代、还原、硝化还原、酰胺化和N-甲基化反应可制得tyclopyrazoflor［27］，也可在氧化和取代得到2-氰基-3-氯吡啶后用于氟吡磺隆［28］的合成。

图4 以单卤代吡啶为原料合成吡啶类农用化学品（X为卤素）

2.3.2 以双卤代吡啶为原料合成

以双卤代吡啶为原料合成吡啶类农用化学品见图5。双酰胺杀虫剂氯虫苯甲酰胺［1，29］、溴氰虫酰胺［1］、环溴虫酰胺［30］、四唑虫酰胺［31］、氟氯虫双酰胺［32］、硫虫酰胺［33］和氟氧虫酰胺［33］都可以2，3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴代、氧化、水解、酰氯化和酰胺化等反应得到。稗草丹［1-2，34］和吡氯氰菊酯［3，35］可以2，6-二卤代吡啶为原料合成。2，3-二氯吡啶可由2，3，6-三氯吡啶或3-氰基吡啶或3-氨基吡啶等为原料合成［36］。

图5 以双卤代吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

2.3.3 以三卤代吡啶为原料合成

四氯虫酰胺［33，37］、炔禾灵［38］、异噁草醚［1，38］和炔草酯（酸）［1-2］都可以2，3，5-三氯吡啶为原料来合成，pyrapropoyne［39］可由5-溴-2，3-二氯吡啶经两次取代、肟化、醚化和偶联反应来合成（见图6），其中，四氯虫酰胺的合成与氯虫苯甲酰胺的合成策略相似，2，3，5-三氯吡啶及其氟置换产物2，3-二氟-5-氯吡啶［34］分别醚化水解可得到炔禾灵（酸）和炔草酯（酸），炔禾灵（酸）发生酰氯化、酰胺化反应又可制得异噁草醚。

图6 以三卤代吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

2.3.4 以四（五）卤代吡啶为原料合成

以2，3，4，5，6-五氯吡啶及其还原产物2，3，5，6-四氯吡啶［36］和2，3，4，5-四氯吡啶为原料可以合成氯氟吡氧乙酸［1-3］、氟氯氨草酯［40］、吡氟菌酯［41］、氯啶菌酯［41］、毒死蜱［1，3，23，42］、甲基毒死蜱［1，3，23，42］、磷吡酯［42］、三氯吡氧乙酸［1-2］、pyriclor［43］和氟啶草［44］（见图7），其中，氯氟吡氧乙酸可由2，3，4，5，6-五氯吡啶经选择性氟化、氨解、碱性水解、醚化和水解得到，吡氟菌酯、氯啶菌酯、毒死蜱、甲基毒死蜱和磷吡酯均可由2，3，5，6-四氯吡啶碱性水解后醚化得到，三氯吡氧乙酸可由2，3，5，6-四氯吡啶经碱性水解、醚化和水解三步或者直接一锅反应得到，氟氯氨草酯可由三氯吡氧乙酸共同的中间体4-氨基-6-氟-3，5-二氯吡啶-2-醇钾盐经醚化、碱性水解（构型发生翻转）和酯化得到，中间体2，4，6-三氟-3，5-二氯吡啶和2，3，4，5-四氯吡啶碱性水解分别可得氟啶草和pyriclor。此外，磷吡酯也可使用单过氧化酞酸镁盐对甲基毒死蜱进行氧化得到［45］。

图7 以四（五）卤代吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

2.4 以氨基吡啶为原料合成

Flupyrimin［46］、唑吡嘧磺隆［2-3］和磺酰磺隆［1-2］可以2-氨基吡啶为原料进行合成，丁硫啶［47］可以3-氨基吡啶为原料进行合成（见图8），其中，flupyrimin由2-氨基吡啶酰胺化后与另一重要的吡啶类原料2-氯-5-氯甲基吡啶发生N-甲基化反应得到，唑吡嘧磺隆和磺酰磺隆可共用2-氯咪唑并［1，2-a］吡啶合成。

图8 以氨基吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

2.5 以羟甲基吡啶为原料合成

以羟甲基吡啶为原料合成吡啶类农用化学品见图9。2-羟甲基吡啶经氨解、N-甲基化、取代和醚化可制得pyriprole［1，8，23］，以2-羟甲基吡啶的氧化产物2-吡啶甲醛为原料则可合成鼠特灵［48］。灭鼠安［49］、灭鼠腈［49］和灭鼠优［3，50］可由3-羟甲基吡啶及其氨解产物3-氨甲基吡啶分别与相应的异氰酸酯缩合得到。3-羟甲基吡啶氧化产物3-吡啶甲醛可用于吡蚜酮［1，23，51］、吡啶喹唑啉［8，23］和氯苯吡啶［52］的合成。

图9 以羟甲基吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

2.6 以吡啶甲酸及其衍生物为原料合成

2.6.1 以烟酸或异烟酸为原料合成

以烟酸或4-异烟酸为原料合成吡啶类农用化学品见图10。啶菌噁唑［1，18，36］可由烟酸经酯化、取代和水解得到3-乙酰基吡啶后，再经肟化和环合得到；丁吡吗啉［53］可由4-异烟酸经氧化、氯代得到3-氯-4-异烟酸后，再经酰氯化、傅克酰基化、羟醛缩合和脱水得到，抗倒胺［1-2］也可由4-异烟酸进行合成。

图10 以烟酸或异烟酸为原料合成吡啶类农用化学品

2.6.2 以2-氯烟酸为原料合成

以2-氯烟酸为原料可以合成吡氟酰草胺［1-3］、氟苯吡草［1-2］、啶酰菌胺［1，17］、烟嘧磺隆［1-3］和nicofluprole［54-55］（见图11），其中，2-氯烟酸经酰氯化、酰胺化可制得啶酰菌胺，而经酰氯化、酰胺化、巯化、氧化和磺酰胺化后经不同的合成策略缩合可制得烟嘧磺隆。此外，2-氯烟酸经醚化、酰氯化后，分别与苯胺和2，4-二氟苯胺发生酰胺化反应可制得氟苯吡草和吡氟酰草胺，而经溴代、酰氯化、酰胺化、N-甲基化、硼化和偶联则可制得nicofluprole。

图11 以2-氯烟酸为原料合成吡啶类农用化学品

2.6.3 以三氟甲基烟酸及其衍生物为原料合成

以三氟甲基烟酸及其衍生物为原料可以合成cyclobutrifluram［56］、氟啶虫酰胺［1，8，23］、氟吡草酮［8］和氟啶嘧磺隆［2］（见图12），其中，2-三氟甲基烟酸和4-三氟甲基烟酸分别经酰氯化和酰胺化可制得cyclobutrifluram 和氟啶虫酰胺，2-甲基-6-三氟甲基烟酸乙酯经溴代、醚化、水解和酰化可制得氟吡草酮，2-羟基-6-三氟甲基烟酸甲酯经氯代、巯化、氧化、酰胺化和缩合可制得氟啶嘧磺隆。

图12 以三氟甲基烟酸及其衍生物为原料合成吡啶类农用化学品

2.6.4 以吡啶二甲酸酯为原料合成

咪唑烟酸［3］、甲咪唑烟酸［2］、咪唑乙烟酸［2-3］、甲氧咪草烟［2］、氟硫草定［2-3］和噻唑烟酸［2-3］均可以2，3-吡啶二甲酸酯或3，5-吡啶二甲酸酯为原料进行合成（见图13）。吡啶二甲酸酯原料一般直接采用环合法合成。

图13 以吡啶二甲酸酯为原料合成吡啶类农用化学品

2.6.5 以取代烟酸为原料合成

氟吡草腙［1］可由2-乙酰基烟酸肼解后与2，6-二甲基苯异氰酸酯缩合而成，aminopyrifen［57-58］可由2-氯-6-甲基烟酸经氨解、酯化而成。以取代烟酸为原料合成吡啶类农用化学品，见图14。

图14 以取代烟酸为原料合成吡啶类农用化学品

2.7 以含吡啶的抗生素为原料合成

生物源的杀虫剂双丙环虫酯［59］和杀菌剂fenpicoxamid［60］可由微生物分泌的含吡啶的抗生素合成（见图15），其中，合成双丙环虫酯的原料为由曲霉属真菌（Aspergillussp.）分泌的具有pyropene 结构的啶南平，合成fenpicoxamid 的原料为链霉菌属放线菌（Streptomycessp.）517-02 分泌的天然抗菌物UK-2A。特别地，UK-2A 也可以由吡啶菌酰胺和metarylpicoxamid 共同的中间体3-羟基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸（图1）来合成［4］。

图15 以含吡啶的抗生素为原料合成的吡啶类农用化学品

2.8 以其他吡啶衍生物为原料合成

2.8.1 以氯和三氟甲基双取代的吡啶衍生物为原料合成

以2-氯-5-三氟甲基吡啶及其氯化物2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶［36］为原料可以合成多个农用化学品（见图16），其中，2-氯-5-三氟甲基吡啶直接醚化可以制得吡氟禾草灵（酸）［1-3］、羟戊禾灵［61］、acynonapyr［62］和三氟甲吡醚［1，22］；2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶经醚化可制得氟吡禾草灵（酸）［1-3］、氟啶脲［1，3，23］和啶蜱脲［1，23］，经氨解后再N-甲基化可制得氟啶胺［1，3，18］，而经氨解后环合、水解、酰氯化和酰胺化则可制得三氟咪啶酰胺［63］，经取代、羰基化、还原和酰胺化可制得氟吡菌酰胺［1，8］，取代还原后所得的3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-甲胺则用于合成氟吡菌胺［1，8］和氟醚菌酰胺［64］。精氟吡禾草灵和精吡氟禾草灵都为R-体，可通过另一非吡啶中间体的构型来控制。

图16 以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料合成吡啶类农用化学品

啶嘧磺隆［1-2］、啶磺草胺［8，65］和啶氧菌酯［1，18］还可用其他氯和三氟甲基双取代的吡啶衍生物为原料来合成（见图17），其中，啶嘧磺隆可以2-氯-3-三氟甲基吡啶为原料，采用与其他磺酰脲除草剂相似的策略来合成，啶磺草胺可由2-氯-4-三氟甲基吡啶经醚化、硫代、氧化和酰氯化制得，啶氧菌酯可由2-氯-6-三氟甲基吡啶经碱熔和醚化制得。

图17 以氯和三氟甲基取代的其他吡啶衍生物为原料合成吡啶类农用化学品

2.8.2 以氯和硝基双取代的吡啶衍生物为原料合成

Epyrifenacil［66］、氯吡脲［1-3］、环啶菌胺［1，18］和唑啶草［67-68］可分别由2-氯-3-硝基吡啶、2-氯-4-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶和2-硝基-5-氯吡啶为原料合成（见图18），其中，epyrifenacil为新开发的苯基脲嘧啶除草剂，可由2-氯-3-硝基吡啶经醚化、还原、重氮化、取代、水解、醚化、还原、重氮化、氯代、环合和N-甲基化得到。

图18 以氯和硝基双取代的吡啶衍生物为原料合成吡啶类农用化学品

2.8.3 以卤素和羟基双取代的吡啶衍生物为原料合成

Cliodinate［69］、三氟啶磺隆［1，18］和甲基吡噁磷［3，70］可分别由卤素和羟基双取代的吡啶衍生物2-氯-4-羟基吡啶、2-氯-3-羟基吡啶和3-羟基-5-氯吡啶为原料合成（见图19）。而三唑类杀菌剂fluoxytioconazole［71］则可以2-溴-5-羟基吡啶为起始原料，经醚化、偶联、取代、环氧化、缩合和硫代得到。

图19 以卤素和羟基双取代的吡啶衍生物为原料合成吡啶类农用化学品

2.8.4 以氯和氯甲基双取代的吡啶衍生物为原料合成

新烟碱类杀虫剂吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、噻虫啉、戊吡虫胍、哌虫啶、环氧虫啶、flupyrimin和氟吡呋喃酮［1，3，23，46，72-73］，以及哌嗪类杀虫剂哒幼酮［74］等都可由2-氯-5-氯甲基吡啶为原料合成（见图20）。特别地，哌虫啶和环氧虫啶可直接由吡虫啉合成。2-氯-5-氯甲基吡啶工业上则可由3-甲基吡啶或烟酸或环戊二烯等为原料合成［36］。

图20 以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料合成的吡啶类农用化学品

2.8.5 以其他多取代的吡啶衍生物为原料合成

砜嘧磺隆［1-3］、啶菌腈［75］和氟啶虫胺腈［8，76］可分别由2-氯-3-乙磺酰基吡啶、2-氨基-6-氯-4-苯基吡啶-3，5-二甲腈和2-三氟甲基-5-氯甲基吡啶来合成（见图21）。除了由2-三氟甲基-5-氯甲基吡啶经硫醚化、肟化、氧化和甲基化制备外，氟啶虫胺腈还可以2-三氟甲基-5-［1-（甲硫基）乙基］吡啶或3-甲基-6-三氟甲基吡啶为原料来合成。

图21 以其他多取代的吡啶衍生物为原料合成吡啶类农用化学品

3 总结与展望

吡啶类化合物因吡啶的引入而具有良好的理化和生物特性，作为农用化学品（特别是农药）得到了广泛的开发和应用。除了烟碱、假木碱和新烟碱等植物提的品种外，全化学合成类的除草剂、杀虫剂和杀菌剂得到了迅猛的发展，2010年销售额超过1 亿美元的吡啶类农药品种就达到了19个，中国也有多个自主创制品种研发上市。由此而逐渐形成了一些重要的、具有相似化学结构的农用化学品类别，如杀虫剂中的有机磷类、新烟碱类和双酰胺类，杀菌剂中的甲氧基丙烯酸酯类，除草剂中的季铵盐类、吡啶类、芳氧苯氧丙酸类、磺酰脲类和咪唑啉酮类，等等。近年来报道开发的一些吡啶类新品种，或者具有新颖的化学结构，或者通过抗生素半合成，或者具有特殊的农业用途。随着吡虫啉、毒死蜱和百草枯等吡啶类品种由于毒性问题受到限用和禁用，这些源源而生的新型吡啶类农用化学品的开发必将有力地支撑和促进吡啶行业的发展。

不同类别的吡啶类农用化学品虽然化学结构存在差异、合成工艺路线也多样，但多可共用吡啶、烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、羟甲基吡啶、烟酸、异烟酸（酯）、含吡啶的抗生素和其他取代的吡啶衍生物等中间体来合成。相同类别的品种（如氯虫苯甲酰胺与四氯虫酰胺、啶氧菌酯与氯啶菌酯、烟嘧磺隆与砜嘧磺隆等）还可采用相似的策略来合成。此外，各吡啶农用化学品及其中间体之间在生产上也可进行一些上下游的串联，如二氯吡啶酸可作为合成氯氨吡啶酸、氟氯吡啶酯（酸）、氯氟吡啶酯（酸）和oxazosulfyl 的中间体，吡虫啉可作为合成环氧虫啶和哌虫啶的中间体，啶菌噁唑的中间体烟酸也可由啶斑肟的中间体3-甲基吡啶氧化得到。深入理解各吡啶类农用化学品及其中间体之间的关联，有助于企业优化生产布局、推动自主创制品种的产业化。

未来，可加大对吡啶类农用化学品的资源整合与规划，在对新品种进行工业化研究开发的同时，进一步改进和优化新、老品种及其共用或关键中间体的生产工艺，推进集约化清洁生产，实现生产效率、成本和品质的共同提升。同时，可利用活性基团拼接、中间体衍生化法等方法进行吡啶类新农用化学品的创制研究，开发并转化具有自主知识产权的新品种，拓展吡啶类中间体的应用。