微波加热快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇

马小云,谭斌乙,周世欢

(贵州师范学院 化学与材料学院,贵州 贵阳 550018)

在有机合成化学和药物研发中,活性片段作为化学药物结构的关键组成部分,已被广泛应用于药物衍生化、农药产品创新、靶标化合物设计和结构-生物活性关系表征等领域[1]。5-三氟甲基吡啶-2-胺是医药、农药开发中常用的中间体,以其为原料合成的三氟甲基吡啶衍物体现出良好的除草、抗菌和杀虫等生物活性[2-3]。

5-三氟甲基吡啶-2-胺在医药、农药开发中的广泛应用,使得其合成方法受到有机合成化学工作者的广泛关注。通过文献检索可知,5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成路线主要有以下三种:

第一种方法以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料,叠氮化钠为氮源。Kandalkar等[4]报道了2-氯-5-三氟甲基吡啶与叠氮化钠、三苯基膦等反应制备5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法,合成路线如图1所示。该合成方法产率较高,但需要使用多种原料且原料不易得。

图1 叠氮化钠为氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺

第二种方法以3-三氟甲基吡啶氮氧化物为原料,亚氨代乙酰氯衍生物为氮源。1987年,Abramovitch等[5]报道了以3-三氟甲基吡啶氮氧化物为原料的5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法。3-三氟甲基吡啶氮氧化物首先与N-(4-甲氧基苯基) 亚氨代乙酰氯反应,得到N-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基吡啶-2-胺,该中间体在硝酸铈的乙腈溶液中反应1.5 h,得到5-三氟甲基吡啶-2-胺,两步反应的总产率13.6%。该合成方法步骤较多、产率较低。

第三种方法以2-氯-5-三氟甲基吡啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶为原料,氨为氮源。1984年Haga等[6]以2-氯-5-三氟甲基吡啶和28%氨水为原料合成了5-三氟甲基吡啶-2-胺。如图2所示,反应液在135 ℃下反应24 h,产率76%。可以看出,该合成方法所用原料简单易得,但需要较高的反应温度和较长的反应时间。

图2 氨水为氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺

2006年,王彬[7]改进了上述5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法。在醇为溶剂的条件下,2-氯-5-三氟甲基吡啶与氨气在120～135 ℃,2.0～3.5 MPa的条件下反应,经过氨解、脱除有机溶剂、水洗、静止、分离、精馏的步骤后得到产品,收率85%左右。2010 年,Elmkaddem等[8]报道了以2-溴-5-(三氟甲基)吡啶为原料合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法,该方法以氨水为氮源、碳酸钾为碱、乙二醇为溶剂,60 ℃的条件下反应16 h,得到5-三氟甲基吡啶-2-胺,产率86%,该合成方法反应温度较低,但反应时间较长。

通过文献调研可以看出以2-氯-5-三氟甲基吡啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶为原料、氨水为氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法原料易得,相对简单,但该类方法也存在反应时间长、反应温度高等缺点。基于此,本文尝试以5-三氟甲基-2-卤代吡啶与氨水为原料,通过微波辐射加热,快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺。在探讨5-三氟甲基吡啶-2-胺的最优合成条件时,意外得到了一种合成2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的新方法。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器:Monowave 400微波合成仪(奥地利安东帕公司);RE-52AA旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂);SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司);BZF-50真空干燥箱(上海云泰仪器有限公司);Bruker Avance 600型核磁共振分析仪(瑞士布鲁克公司)。

试剂:2-溴-5-三氟甲基吡啶、2-氯-5-三氟甲基吡啶、碘化亚铜、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、氨水、乙二醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、无水硫酸钠,以上试剂均为分析纯。

1.2 合成路线

合成路线如图3所示。

图3 5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成路线

1.3 化合物的合成

5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成:10 mL的微波反应玻璃管中加入6 mL乙二醇,缓慢通入氨气,然后加入200 mg(0.885 mmol)2-溴-5-三氟甲基吡啶、17 mg(0.088 5 mmol)碘化亚铜。放入微波合成仪中反应,反应条件为:110 ℃,2 min升温,反应30 min。停止反应,将冷却后的反应液倒入装有20 mL水和20 mL乙酸乙酯的单口瓶中,充分搅拌后收集有机层,水层再用20 mL乙酸乙酯萃取,合并有机层,用10 mL水洗涤有机层,有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液得粗产品,所得粗产品经柱层析分离得5-三氟甲基吡啶-2-胺119 mg,产率为83%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.21(s,1H),7.62(d,J= 9.0 Hz,1H),6.73(s,2H),6.53(d,J= 8.4 Hz,1H)。

2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成:10 mL的微波反应玻璃管中加入6 mL乙二醇,然后加入200 mg(0.885 mmol)2-溴-5-三氟甲基吡啶、281 mg(1.327 mmol)磷酸钾、17 mg(0.088 5 mmol)碘化亚铜,放入微波合成仪中反应,反应条件为:130 ℃,2 min升温,反应20 min。停止反应,将冷却后的反应液倒入装有20 mL水和30 mL乙酸乙酯的单口瓶中,充分搅拌后收集有机层,水层再用30 mL乙酸乙酯萃取,合并有机层,用10 mL水洗涤有机层,有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液得粗产品,所得粗产品经柱层析分离得2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇159 mg,产率为87%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.56(s,1H),8.05(dd,J= 9.0,2.4 Hz,1H),7.01(d,J= 9.0 Hz,1H),4.35(t,J= 4.8 Hz,2H),3.73(t,J= 4.8 Hz,2H),3.50(s,1H)。

2 结果与讨论

2.1 5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成条件优化

在合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的过程中,探讨了反应温度、反应溶剂、反应底物及催化剂等对反应产率的影响,具体实验结果如表1所示。首先,参照Haga等[6]报道的5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法,以2-溴-5-三氟甲基吡啶和28%氨水为原料、甲醇为溶剂合成5-三氟甲基吡啶-2-胺。微波加热的条件下,反应液在130 ℃反应30 min,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分离产率只有15%(序号1,表1)。延长反应时间至50 min,5-三氟甲基吡啶-2-胺的产率没有明显提升,通过薄层色谱法分析发现原料大量剩余(序号2,表1)。考虑到碘化亚铜在C-N偶联反应中的催化作用,在反应液中加入催化量的碘化亚铜,碘化亚铜的加入使得5-三氟甲基吡啶-2-胺的产率略有提高(序号3～4,表1)。将反应溶剂甲醇更换为乙二醇后,反应产率有较大的提高,通过薄层色谱法分析发现此反应条件下2-溴-5-三氟甲基吡啶全部消失,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分离产率达到67%(序号5,表1)。令人意外的是,在此反应条件的基础上降低反应温度至110 ℃,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分离产率反而提高到76%,反应温度的降低可能减少了副产物的生成(序号6,表1)。当将反应温度再次降至95,85和75 ℃时,反应原料有不同程度的剩余,产品产率不同程度的降低(序号7～9,表1),反应温度过低,反应变得难以进行。

将上述最优的反应条件用于2-氯-5-三氟甲基吡啶与氨的偶联反应,反应难以发生,原料2-氯-5-三氟甲基吡啶大量剩余。除生成少量产品外,还有一种与产品5-三氟甲基吡啶-2-胺极性相近的副产物生成,该副产物后被证实为2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇(序号10,表1)。可以看出,2-溴-5-三氟甲基吡啶比2-氯-5-三氟甲基吡啶更适合于制备5-三氟甲基吡啶-2-胺。

此外,在2-溴-5-三氟甲基吡啶制备5-三氟甲基吡啶-2-胺的反应中,总能发现一个Rf值为0.2(V石油醚∶V乙酸乙酯= 3∶1)的副产物生成,推测该副产物与原料氨水有关。因此,在其它反应条件不变的情况下,选用氨气代替氨水作为氮源。将过量干燥的氨气通入乙二醇后,再加入其它反应原料,反应时间、反应温度不变。通过薄层色谱法分析发现在该反应条件下无原料剩余,无Rf= 0.2的副产物生成,产品分离产率略有提高,达到83%(序号11,表1)。氨气代替氨水作为氮源,反应的产率更高、副产物更少,当然从实验可操作性的角度来说,实验室合成5-三氟甲基吡啶-2-胺以氨水为氮源更方便。

表1 5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成条件探索a

2.2 2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成条件优化

通过前面的实验结果可知,2-氯-5-三氟甲基吡啶与氨发生C-N偶联反应时,原料2-氯-5-三氟甲基吡啶大量剩余,5-三氟甲基吡啶-2-胺的产率很低,此外,发现该反应生成了少量的2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇。2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成方法鲜有报道,因此,以2-氯-5-三氟甲基吡啶和乙二醇为原料,探讨2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的新制备方法,实验结果如表2所示。在未加碱的条件下,2-氯-5-三氟甲基吡啶与乙二醇不发生反应,将2-氯-5-三氟甲基吡啶换成2-溴-5-三氟甲基吡啶,反应也不发生(序号1～2,表2)。在反应体系中加入无机碱时,反应能够发生(序号3～6,表2)。磷酸钾为碱时,反应的产率最高。磷酸钾为碱的条件下,反应液于130 ℃反应10 min后,原料仍有少量剩余。为使原料转化完全,分别延长反应时间至20和30 min,延长反应时间至20 min时产率略有提升,再延长反应时间至30 min,产率无明显变化,20 min是较合适的反应时间(序号7～8,表2)。提高反应温度至150 ℃,反应产率也没有明显变化(序号9,表2)。降低反应温度至110 ℃及以下,反应产率降低 (序号10～13,表2)。通过上述实验结果可以得出2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的最优合成条件:磷酸钾为碱、乙二醇为反应试剂与溶剂、反应温度130 ℃,反应时间20 min。将该最优条件应用到2-溴-5-三氟甲基吡啶与乙二醇的C-O偶联反应时,反应同样可以进行,产物产率为87%,略高于2-氯-5-三氟甲基吡啶与乙二醇发生C-O偶联反应的产率。

表2 2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成条件探索a

表2(续)

在上述的C-N、C-O偶联反应中,溴代原料的反应活性高于氯代原料。与氨偶联时,2-溴-5-三氟甲基吡啶的反应活性远高于2-氯-5-三氟甲基吡啶,与乙二醇偶联时,2-溴-5-三氟甲基吡啶的反应活性略优于2-氯-5-三氟甲基吡啶的反应活性。2-溴-5-三氟甲基吡啶与氨偶联时不需要加入额外的无机碱,与乙二醇在偶联则必须加入磷酸钾等无机碱。

3 结论

本文研究了微波加热条件下2-溴-5-三氟甲基吡啶、2-氯-5-三氟甲基吡啶与氨、乙二醇的C-N、C-O偶联反应,得出了微波加热快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的方法。反应底物、反应温度、反应时间、碱对反应产率具有较大影响。2-溴-5-三氟甲基吡啶的偶联反应活性高于2-氯-5-三氟甲基吡啶,在最佳反应条件下,5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的产率分别为83%和87%。