腔内应用重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗恶性胸腹腔积液疗效及安全性的Meta 分析

韩丽，曹林，黄娇，杨莉，杨健筌

1 川北医学院附属医院药剂科，四川 南充637000

2 电子科技大学医学院，成都6100540

恶性肿瘤局部进展和（或）远处转移侵及胸腹腔时，可导致恶性胸腹腔积液，研究表明，合并恶性胸腹腔积液的肿瘤患者的预后较差，中位生存期仅为3～6 个月，同时，恶性胸腹腔积液将影响肿瘤患者的呼吸系统、循环系统及消化系统的功能，降低患者的生活质量，进而影响抗肿瘤治疗效果。因此，制订有效的恶性胸腹腔积液治疗方案，对改善肿瘤患者的生活质量、提高抗肿瘤治疗效果至关重要。目前，临床治疗恶性胸腹腔积液的主要方式包括利尿、腔内置管引流、腔内给药、外科手术等，但上述方式多存在恶性胸腹腔积液缓解不明显、治疗后易复发、缺乏高级别的循证医学证据等不足。重组人血管内皮抑制素是具有完全自主知识产权的新型血管内皮抑制剂，自2005年上市后，已广泛用于包括肺癌在内的恶性肿瘤的治疗，且取得了良好的临床治疗效果。近年来，重组人血管内皮抑制素用于治疗恶性胸腹腔积液的研究逐渐增多，但部分研究的样本量小，且不同研究的治疗效果、不良反应发生率存在争议。因此，本研究将基于目前已发表的研究，采用Meta 分析方法对腔内应用重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗恶性胸腹腔积液的疗效及安全性进行分析，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、CBM、CNKI、维普及万方数据库，检索时限均为建库至2021 年5 月。采用主题词、关键词进行检索。中文检索词为“恶性胸腔积液”“恶性腹腔积液”“恶性胸腹腔积液”“恩度”“重组人血管内皮抑制素”“顺铂”“卡铂”“洛铂”“奥沙利铂”“奈达铂”，英文检索词为“malignant pleural effusion”“malignant ascites”“endostar”“rh-endostatin”“platinum”“cis-platinum”“oxaliplatin”“lobaplatin”“nedaplatin”。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：①研究对象确诊为恶性胸腹腔积液；②研究对象无化疗禁忌证；③干预措施为观察组采用胸腹腔灌注重组人血管内皮抑制素联合铂类化疗药物，对照组采用胸腹腔灌注铂类单药；④语种为中文或英文，若文献为中文，则文献收录于北京大学图书馆《中文核心期刊目录要目总览》和（或）中国科技论文统计源期刊目录中的期刊。排除标准：①研究对象的胸腹腔积液病因不明；②文献中资料不全。

1.3 文献筛选、数据提取与资料提取

由2 名研究者按照制订的文献纳入及排除标准筛选文献，并提取相关数据。数据提取的主要内容：①一般情况，包括第一作者、发表日期、病例数、干预措施等；②结局指标，包括治疗有效率（完全缓解率、部分缓解率和总有效率）、生活质量改善情况及治疗相关不良反应发生情况。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用Jadad 评分系统对随机对照研究的方法学质量进行评价，评价项目包括盲法、分配隐藏、意向治疗分析及失访情况。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 版软件进行Meta 分析。离散型变量采用优势比（odds ratio，OR）和95%CI 表示效应量的大小。采用

χ

检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性，检验水准为α=0.1。当

P

≥0.10 且

I

≤50%时，表明各研究之间同质性较好，采用固定效应模型进行分析；当

P

﹤0.10 且

I

﹥50%时，表明各研究之间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后若异质性仍然存在，则采用随机效应模型进行分析。潜在的发表偏倚采用漏斗图进行分析。出现不能合并的测量指标时，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据确定的检索策略进行文献检索，初步检索获得254 篇文献，剔除研究对象不符合、干预措施不符合、综述、非随机对照试验等文献，最终纳入20 篇文献。

2.2 纳入研究的基本信息及质量评价结果

20 篇文献中，英文文献2 篇，中文文献18 篇；所有研究均为随机对照研究。共有1571 例患者纳入研究，其中观察组787 例，对照组784 例。根据Jadad 文献质量评分，多数文献质量为高质量文献，评分≥4 分。具体的纳入研究的基本信息及质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本信息及质量评价结果

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 完全缓解率 19 项研究报道了完全缓解率，共纳入1394 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.98）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组患者的完全缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.34，95%CI：1.78～3.07，

P

﹤0.01）。（图1）

图1 观察组和对照组患者完全缓解率的Meta分析森林图

2.3.2 部分缓解率 19 项研究报道了部分缓解率，共纳入1394 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.68）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组患者的部分缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=1.75，95%CI：1.41～2.18，

P

﹤0.01）。（图2）

图2 观察组和对照组患者部分缓解率的Meta分析森林图

2.3.3 总有效率 20 项研究报道了总有效率，共纳入1571 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.95）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=3.30，95%CI：2.65～4.11，

P

﹤0.01）。（图3）

图3 观察组和对照组患者总有效率的Meta分析森林图

2.3.4 生活质量改善情况 9 项研究报道了生活质量改善情况，共纳入774 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.88）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组患者的生活质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义（OR=2.55，95%CI：1.81～3.61，

P

﹤0.01）。（图4）

图4 观察组和对照组患者生活质量改善情况的Meta分析森林图

2.3.5 胃肠道反应发生率 14项研究报道了胃肠道反应发生率，共纳入1133 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.96）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组和对照组患者的胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（OR=1.03，95%CI：0.79～1.34，

P

﹥0.05）。（图5）

图5 观察组和对照组患者胃肠道反应发生率的Meta分析森林图

2.3.6 骨髓抑制发生率 16 项研究报道了骨髓抑制发生率，共纳入1239 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.99）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组和对照组患者的骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义（OR=1.16，95%CI：0.89～1.51，

P

﹥0.05）。（图6）

图6 观察组和对照组患者骨髓抑制发生率的Meta分析森林图

2.3.7 肝功能异常发生率 5 项研究报道了肝功能异常发生率，共纳入351 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.97）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组和对照组患者的肝功能异常发生率比较，差异无统计学意义（OR=1.14，95%CI：0.53～2.47，

P

﹥0.05）。（图7）

图7 观察组和对照组患者肝功能异常发生率的Meta分析森林图

2.3.8 心率异常发生率 7 项研究报道了心率异常发生率，共纳入576 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0，

P

=0.60）；采用固定效应模型进行分析，结果显示，观察组和对照组患者的心率异常发生率比较，差异无统计学意义（OR=2.33，95%CI：0.95～5.74，

P

﹥0.05）。（图8）

图8 观察组和对照组患者心率异常发生率的Meta分析森林图

2.4 敏感性分析

通过逐一剔除单项研究的方法观察该研究对合并效应量的影响，结果显示，剔除某项研究后的合并效应量和未剔除该研究的效应量接近，且结论一致，表明合并的研究结果稳定性较好。

2.5 发表偏移

基于总有效率指标绘制漏斗图，结果显示，漏斗图的对称性可，提示研究结果存在发表偏倚的可能性较小。（图9）

图9 基于有效率的漏斗图分析

3 讨论

恶性胸腹腔积液的形成机制复杂，近年来研究发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以参与恶性胸腹腔积液的形成。VEGF通过分泌包括VEGFA在内的多种促血管生长因子，促进肿瘤新生血管生成，肿瘤新生血管的血管通透性增加，导致了恶性浆膜腔积液的形成，同时VEGF还可以与浆膜间皮细胞上的受体相结合，增加其通透性，促进腔内液体回流，进而打破液体生成与吸收之间的动态平衡。鉴于VEGF 在恶性胸腹腔积液形成中的重要作用，以VEGF 为靶点，阻断VEGF 信号通路成为治疗恶性胸腹腔积液的方法之一。重组人血管内皮抑制素自2005年上市后，已广泛用于包括肺癌在内的恶性肿瘤的治疗，且取得了良好的临床治疗效果，其主要是通过下调VEGF 的表达，阻断血管内皮生长因子受 体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）酪氨酸磷酸化而发挥抗血管生成的作用。相关研究显示，在治疗恶性胸腹腔积液时，重组人血管内皮抑制素与顺铂等铂类药物联合化疗时具有协同作用。在临床实践中，重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗恶性胸腹腔积液取得了一定的临床效果，但是在这些临床研究中部分研究的样本量小，治疗相关不良反应报道不一致，甚至相反。为临床规范使用重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗恶性胸腹腔积液提供循证医学证据，本研究运用Meta分析方法，评价重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗恶性胸腹腔积液的疗效，结果显示，与胸腹腔灌注铂类单药治疗相比，腔内应用重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗能够提高恶性胸腹腔积液的完全缓解率、部分缓解率和总有效率，同时，联合治疗还能够提高患者的生活质量。在不良反应方面，联合治疗并未增加胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常及心率异常的发生率；说明腔内应用重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗恶性胸腹腔积液是一种安全、有效的方式。但本研究尚存在一定的局限性：①所纳入的文章质量参差不齐，部分文献未提及是否对研究人员、受试者及结果测量人员设盲，可能存在实施偏倚风险；②纳入研究的具体治疗方案（重组人血管内皮抑制素及铂类药物的使用剂量及周期）不全相同，可能会影响Meta 分析结果的可靠性；③在不良反应的报道方面，多数研究仅笼统地将其分为骨髓抑制及胃肠道反应，缺乏具体的每项不良反应及不良反应的分级结果；④纳入研究的人群均为亚洲人群，缺乏欧美人群的数据。

综上所述，现有证据表明，腔内应用重组人血管内皮抑制素联合铂类治疗恶性胸腹腔积液能够提高治疗有效率，改善患者的生活质量，同时未增加治疗相关不良反应。