血清肿瘤标志物与肺癌病理类型的相关性研究△

吕祥瑞，皇甫娟，王孟丽，赵云龙

焦作市人民医院1 病理科，2 肿瘤内科，河南 焦作454002 3焦作市第二人民医院病理科，河南 焦作4540010

肺癌是临床中常见的一种呼吸系统恶性肿瘤，其发病率与病死率均居全部恶性肿瘤首位。依据病理分型，世界卫生组织（WHO）于2015 年将肺癌划分为小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）两种类型。SCLC 在临床上较为少见，约占全部肺癌的14%。虽然SCLC 较为少见，但其恶性程度通常高于NSCLC，且侵袭性强、易发生早期远处转移，病情进展十分迅速，临床病死率高。SCLC 与NSCLC 的病情进展过程差异较大，临床治疗方案、复发及预后等不尽相同。因此尽早明确SCLC 与NSCLC 分型对于后续治疗极其重要。病理活检是区分SCLC 与NSCLC 的金标准，但肺癌组织取材困难，且活检属于有创性检查，难以作为常规检查手段应用于临床。肿瘤标志物检测属于无创性检查，在肺癌的诊断及临床分型中发挥重要的辅助作用。目前临床上肺癌相关的血清肿瘤标志物主要包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）及鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）等。其中CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、SCC-Ag 是美国临床生化科学院（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）与欧洲肿瘤标志物专家组（European Group on Tumor Marker，EGTM）推荐使用的肺癌血清肿瘤标志物。NSE、ProGRP 是诊断SCLC与NSCLC 的重要 标志物，CEA、SCC-Ag 与CYFRA21-1 的异常高表达则提示NSLCL 的可能。明确相关血清肿瘤标志物水平与NSLCL 及其亚型的相关性，能够为肺癌的早期诊断、病理分型、临床分期、疗效评估以及预后预测等提供重要参考。目前关于血清肿瘤标志物对不同亚型NSLCL诊断价值的研究较多，而对于NSCLC 与SCLC 分型的研究相对较少。本研究探讨了血清肿瘤标志物水平与肺癌病理类型的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年6 月至2020 年5 月焦作市人民医院收治的肺癌患者的病历资料。纳入标准：①符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》中肺癌的诊断标准；②经手术、CT 引导下穿刺活检或支气管镜检查确诊为肺癌；③临床资料完整。排除标准：①病理检查未能确诊或未能明确分型；②合并其他恶性肿瘤；③处于心脑血管不良事件急性期；④处于其他手术、外伤后14 天内；⑤处于感染性疾病急性期。依据纳入和排除标准，本研究共纳入143 例患者。根据病理类型将患者分为SCLC组（

n

=19）和NSCLC 组（

n

=124）。SCLC 组中男13例，女6 例；年龄31～73 岁，平均（49.63±5.37）岁。NSCLC 组中男81 例，女43 例；年龄33～75 岁，平均（50.03±6.02）岁；腺癌89 例，鳞状细胞癌癌35 例。NSCLC 组和SCLC 组患者的性别和年龄比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 检查方法

于患者入院确诊后治疗前，采集清晨空腹肘静脉血5 ml，3000 r/min 离心10 min，取得血清，于-20 ℃条件下储存待检。血清样本复融后2 h内完成肿瘤标志物（NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag）检测，采用全自动电化学发光仪与其配套的电化学发光试剂盒进行检测。阳性标准：NSE ﹥16.30 ng/ml，ProGRP ﹥50.00 ng/ml，CYFRA21-1﹥2.08 ng/ml，CEA﹥5.00 ng/ml，SCCAg﹥1.50 ng/ml。

1.3 观察指标

比较治疗前SCLC 组和NSCLC 组患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag 水平，比较治疗前NSCLC 组中腺癌和鳞状细胞癌患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag 水平，分析各血清肿瘤标志物对SCLC 与NSCLC 及NSCLC 分型的诊断价值，分析各血清肿瘤标志物与肺癌病理类型的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 SCLC 组和NSCLC 组患者血清肿瘤标志物水平的比较

NSCLC 组患者的血清NSE、ProGRP 水平均明显低于SCLC 组患者，血清CYFRA21-1、SCC-Ag 水平均明显高于SCLC 组患者，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）；NSCLC 组和SCLC 组患者的血清CEA水平比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05）。（表1）

表1 SCLC 组和NSCLC 组患者血清肿瘤标志物水平的比较（ng/ml ）

2.2 NSCLC 组中腺癌和鳞状细胞癌患者血清肿瘤标志物水平的比较

NSCLC 组中腺癌患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA 水平均明显高于鳞状细胞癌患者，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）；NSCLC 组中腺癌和鳞状细胞癌患者的血清SCC-Ag 水平比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05）。（表2）

表2 NSCLC组中腺癌和鳞状细胞癌患者血清肿瘤标志物水平的比较（ng/ml ）

2.3 诊断价值分析

对于NSCLC 与SCLC 分型，NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag 具有中等诊断价值（

P

﹤0.01），ProGRP 具有较高诊断价值（

P

﹤0.01）；对于NSCLC 中腺癌和鳞状细胞癌分型，CYFRA21-1、CEA 具有较高诊断价值（

P

﹤0.01），NSE 具有中等诊断价值（

P

﹤0.01），ProGRP 具有较低诊断价值（

P

﹤0.01）。（图1、图2、表3、表4、）

表3 各血清肿瘤标志物对NSCLC 与SCLC 分型的诊断价值

表4 各血清肿瘤标志物对NSCLC 中腺癌和鳞状细胞癌分型的诊断价值

图1 各血清肿瘤标志物诊断SCLC和NSCLC的ROC曲线

图2 各血清肿瘤标志物诊断NSCLC中腺癌和鳞状细胞癌的ROC曲线

2.4 相关性分析

将SCLC 赋值为1，NSCLC 腺癌亚型赋值为2，NSCLC 鳞状细胞癌亚型赋值为3，血清肿瘤标志物ProGRP 与肺癌病理类型高度相关（

r

=-0.848，

P

﹤0.05），NSE 与肺癌病理类型中度相关（

r

=-0.755，

P

﹤0.05），CYFRA21-1 与肺癌病理类型低度相关（

r

=-0.313，

P

﹤0.05）。

3 讨论

近年来中国肺癌的发病率呈逐渐升高的趋势。由于肺癌早期多无典型表现，易与呼吸系统其他良性疾病混淆，因此多数患者确诊时病情已进展至中晚期，失去了最佳治疗时机，甚至已发生了远处转移，导致预后不良。肺癌患者的5 年生存率较低，对患者的健康与生命安全均造成严重威胁。根据病理类型，肺癌可分为SCLC 与NSCLC 两种，NSCLC 中以腺癌与鳞状细胞癌较为多见。SCLC 进展迅速、恶性程度高，与NSCLC 的治疗具有较大差异，因此尽早诊断、分型对于肺癌治疗方案的制订具有重要意义。虽然病理活检是肺癌分型的金标准，但因其取材难度高，且属于有创性检查而难以作为常用方法应用于临床。

血清标志物检测通过外周静脉血离心处理后即可取材，属于无创性检查，临床应用范围广泛，在肺癌的诊断、分型、疗效与预后评估等领域均具有较大的应用价值。血清肿瘤标志物是人体应对恶性肿瘤免疫及相关反应形成的产物。肿瘤标志物主要由恶性肿瘤细胞直接或间接产生，广泛存在于恶性肿瘤患者的细胞组织、体液与血液中。检测肿瘤标志物水平可为肺癌的诊断、分型提供参考。ProGRP 可用于SCLC 与NSCLC 的鉴别诊断，ProGRP 能够促进胃泌素释放，ProGRP 是胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前体结构，广泛分布于肺、脑、非胃窦组织、神经纤维等细胞中，在血清中的表达水平稳定。NSE 多分布于神经元及神经内分泌细胞中，是神经内分泌肿瘤的一项特异性标志物。SCLC 属于神经内分泌肿瘤，能够产生NSE，因此NSE 出现异常高表达时多提示SCLC 的存在。CYFRA21-1 是细胞角蛋白19 的可溶性片段，分布于肺癌、食管癌等上皮源性肿瘤细胞的细胞质中。蛋白酶激活后可促进细胞角蛋白降解，致使其以片段形式释放入血，因此血清中CYFRA21-1 的异常高表达可作为肺癌诊断与分型的一种灵敏度较高的肿瘤标志物。

本研究结果表明，NSCLC 组患者的血清NSE、ProGRP 水平均明显低于SCLC 组患者，血清CYFRA21-1、SCC-Ag 水平均明显高于SCLC 组患者，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01），提示血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、SCC-Ag 可作为NSCLC 和SCLC 分型的参考指标。NSCLC 组和SCLC 组患者的血清CEA 水平比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05），提示CEA 对于NSCLC 和SCLC 的分型不具备参考价值。NSCLC 组中腺癌患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA 水平均明显高于鳞状细胞癌患者（

P

﹤0.01）；NSCLC 组中腺癌和鳞状细胞癌患者的血清SCC-Ag 水平比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05）。提示NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA 出现异常升高表达可作为NSCLC 中腺癌与鳞状细胞癌鉴别诊断的依据。NSE、ProGRP、CYFRA21-1、SCC-Ag 对于NSCLC 与SCLC 分型均具有诊断价值，NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag具有中等诊断价值（

P

﹤0.01），ProGRP 具有较高诊断价值（

P

﹤0.01）。提示ProGRP、NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag均可作为NSCLC 与SCLC 分型诊断的血清肿瘤标志物，其中ProGRP 的诊断价值最高，临床分型中可以ProGRP 水平为主联合其他3 项血清肿瘤标志物对NSCLC 与SCLC 分型做出准确判断。对于NSCLC 中腺癌和鳞状细胞癌分型，CYFRA21-1、CEA 具有较高诊断价值，NSE 具有中等诊断价值，ProGRP 具有较低诊断价值。提示在NSCLC 的腺癌与鳞状细胞癌分型中，可将CYFRA21-1、CEA 作为主要标志物联合NSE、ProGRP 为NSCLC 的病理分型提供依据。而血清中ProGRP 水平对于NSCLC 病理分型的价值有限，难以作为独立的血清肿瘤标志物应用于临床。经相关性分析可知，血清肿瘤标志物ProGRP 与肺癌病理类型具有高度相关性，NSE、CYFRA21-1 与肺癌病理类型分别具有中度和低度相关性，提示ProGRP 水平可为肺癌的病理类型诊断提供参考。

综上所述，血清肿瘤标志物NSE、ProGRP、CYFRA21-1 与肺癌病理类型具有明确相关性。ProGRP对NSCLC具有较高诊断价值，CYFRA21-1、CEA 对于NSCLC 中腺癌和鳞状细胞癌分型具有较高诊断价值，血清肿瘤标志物可作为肺癌病理类型的辅助诊断方法应用于临床。但在具体临床应用中应充分考虑各种血清肿瘤标志物的具体特征，同时注意联合其他血清肿瘤标志物以提高病理分型诊断的准确性。