局限期小细胞肺癌序贯治疗的相关预后因素分析

张长弓，朱豪华，雷文东，刘雨桃，邢镨元，秦燕，冯宇，王宏羽，胡兴胜

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京1000210

肺癌是中国发病率和病死率均最高的恶性肿瘤，每年约有78.7万新发病例和约63.1万死亡病例。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）作为其中的一种亚型，约占全部肺癌的15%，其恶性程度高、进展迅速，早期即可发生转移，70%以上的患者在确诊时已处于疾病晚期。SCLC 对放化疗治疗敏感，以铂类为基础的化疗方案一直是SCLC 患者最主要的治疗手段，一线治疗的客观缓解率可达到50%～60%，但会很快出现复发和耐药，整体预后较差。拓扑替康二线治疗SCLC的客观缓解率为15%～20%，1 年生存率约为30%，后线尚无标准治疗方案。据报道，经R切除的SCLC 患者的5 年生存率可达到将近50%，由于SCLC手术相关的早期临床研究证据级别较低，美国国家综合癌症网络指南仅推荐分期为TNM的局限期SCLC 患者接受根治性手术治疗，然而初诊符合该标准的患者不足5%。同步放化疗是超过TNM局限期SCLC患者的标准治疗方案，对于获得较好疗效的患者推荐行预防性脑放疗以降低颅内转移率并提高总生存率；但CONVERT 研究显示，该部分患者接受同步放化疗后的2 年总生存率也仅为50%左右。术前新辅助化疗能够使部分超过TNM的局限期SCLC 患者达到降期的目的，从而获得手术机会，但对于新辅助化疗结合手术切除及术后辅助化疗的序贯治疗策略是否能够延长患者的生存时间尚无确切结论。因此，本研究收集接受新辅助化疗+手术切除+辅助化疗序贯治疗的局限期SCLC 患者的病历资料，分析预后因素，以探索能够使患者最大程度获益的治疗策略，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014 年1 月至2021 年1 月中国医学科学院肿瘤医院收治的SCLC 患者的病历资料。纳入标准：①病理检查及临床确诊为局限期SCLC；②术前完成至少1 个周期的新辅助化疗；③完成肺癌根治性手术；④术后完成辅助化疗。排除标准：①术后病理为混合型癌，如混合腺癌、鳞状细胞癌；②治疗前5 年内或同时患有其他原发恶性肿瘤，但不包括已治愈的其他局限性肿瘤；③所需术后临床资料欠缺且失访患者。根据纳入和排除标准，本研究共纳入33 例SCLC 患者，中位年龄63（58，68）岁，﹥60 岁20 例（60.61%），≤60 岁13 例（39.39%），其他临床特征见表1。

表1 33 例局限期SCLC 患者的临床特征

1.2 治疗方法

所有患者均接受新辅助化疗+肺癌根治性切除术+辅助化疗序贯治疗。新辅助化疗方案：所有患者均接受以依托泊苷为基础的新辅助化疗方案。①依托泊苷+顺铂（EP）方案，依托泊苷100 mg/m，第1～3 天，静脉滴注；顺铂80 mg/m，第1 天，静脉滴注。②其他方案，以依托泊苷100 mg/m，第1～3天静脉滴注为基础，配伍卡铂等铂类化疗药物。手术方案：胸腔镜肺叶切除术、开胸肺叶切除术及淋巴结清扫术。辅助化疗方案：同前，依然主要采用以依托泊苷为基础的化疗方案。

1.3 研究终点和随访方法

采用门诊随访、电话随访的方式对所有患者进行随访，末次随访日期截至2021 年5 月1 日，记录患者的无病生存时间（disease-free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS）。DFS 指患者从新辅助化疗开始到术后出现区域复发和（或）远处转移的时间。OS 指患者从首次治疗开始到任何原因死亡的时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 预后情况分析

截至随访结束，33 例局限期SCLC 患者的随访时间为3～73 个月，中位随访时间为31 个月；中位DFS 为39 个月（95%CI：15.013～62.987）（图1），中位OS 为44 个月（95%CI：28.418～59.582）（图2），1、3、5 年生存率分别为87.37%、53.44%、42.75%。

图1 33例局限期SCLC患者的无病生存曲线

图2 33例局限期SCLC患者的总生存曲线

2.2 局限期SCLC患者预后影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，不同吸烟量、术前N 分期、术前临床分期局限期SCLC 患者的中位DFS 比较，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）；不同吸烟量、术前N 分期、术前临床分期、辅助化疗周期数局限期SCLC 患者的中位OS 比较，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 33 例局限期SCLC 患者预后影响因素的单因素分析

2.3 局限期SCLC患者预后影响因素的多因素分析

以年龄、术前临床分期、新辅助化疗方案及周期数、辅助化疗方案及周期数、手术方式为自变量，以患者OS 为因变量进行Cox 多因素分析，结果显示，术前临床分期为Ⅲ期和辅助化疗周期数﹤4期或﹥4 期是局限期SCLC 患者OS 的独立危险因素（

P

﹤0.05），胸腔镜手术方式是局限期SCLC 患者OS 的独立性保护因素（

P

﹤0.05）。（表3）

表3 33 例局限期SCLC 患者OS 影响因素的Cox 多因素分析

2.3 复发情况分析

对33 例局限期SCLC 患者的复发情况进行分析，结果显示，33 例局限期SCLC 患者中，9 例患者在随访期内复发，复发率为27.27%；8 例患者在随访期内死亡，病死率为24.24%；复发时间跨度为1～39 个月，复发患者的临床分期均为Ⅲ期。

3 讨论

同步放化疗是目前大部分局限期SCLC患者的标准治疗策略，但局部复发风险仍然较高，手术切除可能进一步降低SCLC 的复发风险，在更大程度上改善患者的预后。近期两项关于局限期SCLC同步放化疗的研究结果显示，接受不同剂量和分割方案的患者中位OS 为22.6～37.2 个月；而本研究中接受新辅助化疗+手术切除+辅助化疗序贯治疗的患者获得了更长的生存时间，中位OS为44个月，1、3、5 年生存率分别为87.37%、53.44%、42.75%。Yu 等研究提示，病理诊断为Ⅰ期的SCLC 患者仅行肺叶切除术便可达到50%的3年生存率。

新辅助化疗是在边缘患者中采取的一种术前化疗方式，通过改善患者的分期级别为原本不能手术的边缘患者争取手术机会，制造肿瘤切除的窗口时间。在手术切除主要病灶的基础上，辅助化疗可进一步杀灭患者体内残余的肿瘤细胞，从而降低原位复发率，减少远处转移率。相关研究表明，非小细胞肺癌患者接受手术联合术后辅助化疗后的1、3、5 年生存率分别为77.7%、44.6%、27.7%，优于单纯化疗患者。另外一项Meta 分析结果也表明，辅助化疗能够改善局限期SCLC 患者的5 年OS 和DFS。

本研究结果提示，Ⅰ～Ⅱ期SCLC 患者接受术前新辅助化疗获益的机会更大，与Wada 等研究的结论一致。Zhong 等的回顾性研究虽然发相较于手术联合辅助放化疗组的患者，在此基础上进一步联合新辅助化疗组预后更好，但并未显示出统计学差异。而Xu 等对局限期SCLC 在手术联合术后辅助化疗基础上进一步联合术前新辅助化疗的获益情况进行分析，结果表明，新辅助化疗能够延长Ⅲ期SCLC 患者的5 年生存率（34%

vs

12%，

P

=0.02），但对于Ⅰ～Ⅱ期患者两组的预后无明显差异。排除患者基础条件不允许胸腔镜手术的情况，本研究还提示患者接受胸腔镜手术的疾病转归优于开胸手术。对于围手术期辅助化疗周期数目前指南推荐为6 次以内，本研究提示术前2周期和术后4 周期是预后好的相关因素，反之过多或过少是预后不利因素。

综上所述，术前新辅助化疗为局限期SCLC 患者提供了手术治疗的机会，并且有希望延长患者的生存时间。但由于样本量有限，纳入患者情况不可控及回顾性研究本身的局限性等因素，有待进一步扩大回顾性研究的病例数或组织前瞻性临床试验进行验证。