白蛋白／纤维蛋白原比值（AFR）与溃疡性结肠炎内镜活动度关系的研究

李芊蔚，刘春英，吕梅，王飞

作为一种反复发作的非特异性慢性肠道炎症性疾病，溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）主要累及结肠、直肠黏膜及黏膜下层，以腹痛、腹泻以及黏液脓血便等为主要临床表现［1］。目前尚不完全清楚其发病原因和机制，但感染、环境、免疫调节紊乱以及遗传易感性被认为是重要影响因素［2－4］。结肠镜和内镜下活检一直被作为临床上判断UC病情及活动性的金标准，然而侵入性检查不但耗时长，操作不当可能造成创伤，加重患者病情，极易使患者产生排斥心理，因此近年来血清学检测因具有快速、简单、经济以及非侵入性的特点而逐渐引起临床关注［5］。有文献指出，UC患者常处于血液高凝状态，肠道黏膜极易形成微血栓而引发微循环障碍甚至肠黏膜坏死，从而使患者病情加重，而纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）与凝血过程关系密切［6］。此外UC被认为是结肠癌的癌前病变，资料表明，术前血清白蛋白（albumin，Alb）水平低提示结肠癌患者临床病例情况较差，可作为预后的独立预测因素［7］。然而目前少见关于白蛋白／纤维蛋白原比值（albumin and fibrinogen ratio，AFR）跟UC内镜活动性的相关性报道，因此本研究旨在探讨FAR与UC内镜下分期、活动度的关系，进而为UC病情的准确评估及后续治疗方案的制定提供指导。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性选取2017年6月至2020年5月于我院确诊并治疗的198例UC患者的临床资料。纳入标准：参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》［8］，结合临床表现，经影像学、内镜、实验室以及组织病理学检查等手段确诊为UC；患者年龄为18～60岁，彼此无血缘关系；各实验室检测指标于行结肠镜检查前完成；结肠镜检查到达回盲部；确诊前2周内未使用过可能影响UC病情的药物；患者及家属均签署知情同意书。排除标准：合并肠梗阻、肠穿孔、中毒性巨结肠、局部狭窄以及放射性、寄生虫性、感染性、缺血性自身结肠炎等严重并发症；合并感染性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤等；合并呼吸、循环、神经、内分泌以及血液系统等原发性疾病；有癌变可能者；妊娠期或哺乳期妇女。同时选取同期于我院进行健康体检的45例自愿者作为对照组。

1.2 资料收集

收集并记录患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、实验室检查指标、临床类型、病变范围、病情分期和活动性等。

1.3 实验室指标检测

于入院后肠镜检查前1d采集患者空腹静脉血，采用Sysmex XN1000全自动血液分析仪（日本东亚公司）检测血常规；Roller 20全自动快速血沉分析仪（意大利ALIFAX公司）检测血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。采用STA Compact Max全自动血凝仪（法国思塔高公司），经凝固法检测血清Fib水平，采用C8000全自动生化分析仪（美国雅培公司），经免疫比浊法检测血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、Alb，计算AFR。

1.4 UC镜下活动度评估

采用溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS）评估［5］，血管纹理：正常记0分，片状消失记1分，完全消失记2分；出血：无记0分，血性黏液记1分，肠腔内轻度出血记2分，中重度出血记3分；糜烂和溃疡：无记0分，糜烂记1分，浅表溃疡记2分，深溃疡记3分。以得分最高的各结肠节段计算UCEIS评分，UCEIS总分0～8分，0～1分为镜下缓解期，2～8分为镜下活动期，其中2～6分为轻中度活动，7～8分为重度活动。

1.5 统计学方法

实验数据的统计分析采用SPSS16.0，计数资料以例的形式表示，组间比较采用卡方检验。计量资料以均数±标准差的形式表示，多组间采用单因素方差进行分析，若差异有统计学意义，则两组间采用独立t检验进行比较。Pearson分析AFR与其它临床指标的相关性。UC镜下活动期和重度活动度的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。AFR对镜下活动期和重度活动度的预测价值采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析。以α＝0.05作为检验水准，双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同镜下分期UC患者的临床资料

三组的年龄、性别，镜下缓解期和镜下活动期患者的病程、病变范围差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组、镜下缓解期和镜下活动期患者的白细胞、血小板、CRP、ESR、UCEIS评分均依次升高，BMI、AFR依次降低，任意两组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同镜下分期UC患者的临床资料（）例

表1 不同镜下分期UC患者的临床资料（）例

2.2 不同镜下活动性UC患者的临床资料

轻中度活动组和重度活动组患者的年龄、性别、病程、病变范围差异均无统计学意义（P＞0.05）。相比轻中度活动组，重度活动组患者BMI、AFR降低，白细胞、血小板、CRP、ESR、UCEIS评分升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同镜下活动性UC患者的临床资料（）例

表2 不同镜下活动性UC患者的临床资料（）例

2.3 UC患者AFR与其它临床指标的相关性

UC患者的AFR与BMI呈显著正相关性（r＝0.636，P＜0.0001）；AFR与白细胞、血小板、CRP、ESR以及UCEIS评分呈显著负相关性（r＝－0.534、－0.634、－0.384、－0.583、－0.648，P＜0.0001）。见图1。

图1 UC患者AFR与其它临床指标的相关性

2.4 镜下活动期UC的影响因素分析

将镜下缓解期和镜下活动期差异有统计学意义的变量作为自变量，赋值如下：BMI：＞18.39 kg／m2＝1，≤18.39 kg／m2＝0；白细胞：＞10.10×109／L＝1，≤10.10×109／L＝0；血小板：＞309.74×109／L＝1，≤309.74×109／L＝0；CRP：＞26.04 mg／L＝1，≤26.04 mg／L＝0；ESR：＞38.66 mm／h＝1，≤38.66 mm／h＝0；AFR：＞7.02＝1，≤7.02＝0。将UC镜下分期作为因变量并赋值：镜下活动期＝1，镜下缓解期＝0。纳入多因素Logistic回归分析所得方程为：ln（P／1－P）＝－3.874＋0.257×白细胞＋0.416×血小板＋1.308×CRP＋1.539×ESR－1.945×AFR。结果显示，白细胞、血小板、CRP以及ESR是UC镜下活动期的独立危险因素，AFR是保护因素。见图2。

图2 影响镜下活动期UC的Logistic回归分析模型的森林图

2.5 镜下重度活动性UC的影响因素分析

将轻中度活动组和重度活动组差异有统计学意义的变量作为自变量，赋值如下：BMI：＞18.23 kg／m2＝1，≤18.23 kg／m2＝0；白细胞：＞10.29×109／L＝1，≤10.29×109／L＝0；血小板：＞319.78×109／L＝1，≤319.78×109／L＝0；CRP：＞26.41 mg／L＝1，≤26.41 mg／L＝0；ESR：＞39.42 mm／h＝1，≤39.42 mm／h＝0；AFR：＞6.79＝1，≤6.79＝0。将UC镜下活动性作为因变量并赋值：重度活动＝1，轻中度活动＝0。纳入多因素Logistic回归分析所得方程为：ln［P／（1－P）］＝－4.526＋0.318×白细胞＋0.504×血小板＋1.649×CRP＋1.735×ESR－2.082×AFR。结果显示，白细胞、血小板、CRP以及ESR是UC镜下重度活动性的独立危险因素，AFR是保护因素。见图3。

图3 影响镜下重度活动性UC的Logistic回归分析模型的森林图

2.6 AFR对镜下活动期UC的预测价值

在对镜下活动期UC的预测中，白细胞曲线下面积为0.786，95%CI为0.695～0.878，敏感度和特异度分别为87.0%、56.8%，最佳截断值为9.18×109／L。血小板曲线下面积为0.819，95%CI为0.748～0.891，敏感度和特异度分别为80.1%、67.6%，最佳截断值为282.36×109／L。CRP曲线下面积为0.854，95%CI为0.775～0.932，敏感度和特异度分别为90.7%、77.6%，最佳截断值为15.23 mg／L。ESR曲线下面积为0.853，95%CI为0.783～0.923，敏感度和特异度分别为92.5%、74.9%，最佳截断值为28.66 mm／h。AFR曲线下面积为0.828，95%CI为0.754～0.902，敏感度和特异度分别为73.9%、81.1%，最佳截断值为7.69。见图4。

图4 AFR对镜下活动期UC的预测价值

2.7 AFR对镜下重度活动性UC的预测价值

在对镜下重度活动性UC的预测中，白细胞曲线下面积为0.703，95%CI为0.621～0.786，敏感度和特异度分别为78.8%、90.0%，最佳截断值为10.02×109／L。血小板曲线下面积为0.756，95%CI为0.655～0.856，敏感度和特异度分别为66.2%、75.00%，最佳截断值为304.63×109／L。CRP曲线下面积为0.763，95%CI为0.650～0.876，敏感度和特异度分别为78.8%、80.0%，最佳截断值为26.23 mg／L。ESR曲线下面积为0.772，95%CI为0.681～0.863，敏感度和特异度分别为76.4%、75.0%，最佳截断值为37.76 mm／h。AFR曲线下面积为0.827，95%CI为0.756～0.897，敏感度和特异度分别为81.8%、76.3%，最佳截断值为5.10。见图5。

图5 AFR对镜下重度活动性UC的预测价值

3 讨论

临床上常采用内镜检查对肠黏膜病变情况进行直观判断，常用的内镜评分系统中，以黏膜脆性为分级标准的Mayo评分系统被认为具有一定的主观性而容易产生较大误差；UCEIS评分系统更为细致且范围较宽，可减小对黏膜病变判断的误差［9］。有资料显示，UCEIS评分系统评估他克莫司对UC患者的治疗效果及预后的准确性时明显优于Mayo评分系统［10］。本研究在UC患者的内镜分期及活动度评估中采用UCEIS评分系统。

陈立亚等［11］研究表明，相比镜下缓解期的UC患者，镜下活动期患者的白细胞、血小板、CRP、ESR明显升高，Alb明显降低，且重度活动患者白细胞、CRP、ESR高于轻中度活动患者，而Alb低于轻中度活动患者；此外，白细胞、血小板、CRP、ESR与UCEIS评分具有正相关关系，Alb则与UCEIS评分具有负相关关系。李潇等［12］采用Mayo肠镜评分将UC患者分为轻、中、重3组，分析显示血小板、Fib逐渐升高，且与Mayo肠镜评分具有正相关性。本研究在不同镜下分期和活动度的UC患者中白细胞、血小板、CRP、ESR变化趋势跟上述报道具有一致性。白细胞、CRP、ESR是临床上诊断和评估UC的常用指标［13］。早期多项研究表明，UC患者常发生血液高凝和高纤溶状态，肠黏膜血管极易形成微血栓继而出现微循环障碍，引起肠黏膜缺血、坏死［14］。血小板早已被公认为参与血液凝固过程，肝脏合成的Fib是一种具有凝血功能的蛋白质，常被直接用于反映凝血状态以及判定血栓形成［15－16］。有资料显示，活动期UC患者处于急性炎症和免疫反应发生期，血管内Alb发生转移和丢失，肠道内Alb也随着粪便排出，导致患者低蛋白血症的发生，引发营养不良，进而诱发细胞和体液免疫缺陷，肠黏膜通透性增加，改变了黏膜相关淋巴组织的功能，使细菌感染的风险增加，最终可使肠道病变加重［17］。因此，推测本研究中镜下活动期和重度活动患者BMI降低，一方面可能因Alb丢失而导致营养不良，另一方面血小板、Fib增多引发凝血而导致肠黏膜缺血、坏死而无法吸收营养物质；AFR降低跟Alb丢失和Fib增多均直接相关。目前多数报道较关注Alb、Fib与UC患者的内镜分期及活动度的关系，而关于Alb和Fib比值AFR的研究报道较少，但本研究中AFR在镜下活动期和重度活动组明显降低，以及跟传统指标白细胞、血小板、CRP、ESR以及UCEIS评分的相关性，均符合以往报道并进一步佐证［11－12］。

信亚晨等［18］在采用术前AFR和FPR评估结直肠癌患者的生存预后中，高AFR水平患者的总生存期明显高于低AFR水平患者，提示AFR水平越高越利于患者预后。樊宁波等［19］研究表明，术前AFR低是影响食管鳞癌根治术后患者5年无病生存率和总体生存率的独立危险因素，可预测食管鳞癌根治术后患者的生存预后。本研究表明，AFR是UC镜下活动期和重度活动性的保护因素，提示AFR越高，UC患者越倾向于恢复至缓解期和轻中度活动性，尽管跟以往报道中的疾病类型和严重程度不同，但均为消化系统疾病，结果具有一致性，同时说明AFR影响消化系统疾病的发生发展以及预后。ROC曲线分析结果中，白细胞、血小板、CRP以及ESR可预测UC患者的镜下分期和活动性，然而对镜下分期的预测效能要优于活动性，该结果跟早期报道相符［20］；AFR则对镜下分期和活动性的综合预测价值均较高，曲线下面积仅相差0.001，敏感度和特异度也较理想。AFR＜7.69时提示患者处于镜下活动期，而AFR＜5.10是诊断重度UC的最佳截断值，应采取合理措施积极治疗以使AFR升高。

综上，AFR与UC镜下分期及活动度呈负相关，可作为辅助评估UC镜下分期及活动度的参考指标，具有较优的预测效能。尽管AFR检测方便无创，但临床上仍需重视肠镜和病理检查以尽快确诊，以免耽误治疗，此外应根据临床实际情况、实验室环境以及采用的试剂盒等制度确定AFR的最佳截断值。本研究存在的不足之处，单中心研究且样本量不够大；回顾性分析，内镜检查不是由同一医生完成，可能存在判断误差；今后将通过改善实验方案进一步研究以获取更加详实可靠的结果。