五行音乐疗法联合草酸艾司西酞普兰片、盐酸羟考酮缓释片治疗骨转移癌性疼痛伴抑郁临床观察※

曹 杰 陈 红 黄 颖 王 维

(重庆大学附属肿瘤医院中医肿瘤科，重庆 400030)

恶性肿瘤已成为当前世界的第二大死因，其中近3/4的肿瘤患者会发生癌性疼痛(以下简称癌痛)，而进展期及终末期的肿瘤患者，癌痛出现率更高，且更为严重[1]。骨转移癌痛是由晚期肿瘤扩散至骨而出现的疼痛，目前常发生在肺、乳腺、前列腺等部位肿瘤转移，是一种疼痛难忍、治疗困难的顽固性疼痛[2]。大部分晚期肿瘤患者可能会遭受到癌痛的煎熬与折磨，因而常常出现焦虑及抑郁情绪，严重者可产生自残或自杀念头。相关研究显示，癌痛已成为恶性肿瘤患者产生抑郁情绪的主要原因之一,伴有抑郁或焦虑等负性心理情绪也是导致癌痛控制不佳的独立危险因素，抑郁与癌痛呈正相关性[3]。目前，音乐疗法在国内外已被广泛应用于多种疾病的治疗，其不仅可使患者身心放松，而且是一种天然的止痛剂。音乐疗法在镇痛方面的作用越来越受到重视，在多数情况下可以减轻患者的疼痛[4]。中医五行音乐疗法是音乐疗法的重要组成部分，临证以“辨证施乐，对症下乐”的方式辅助治疗某些疾病。五行音乐疗法是重庆大学附属肿瘤医院中医肿瘤科“中医六位一体”整合治疗模式辅助治疗肿瘤的重要组成部分。2019-03—2020-09，我们采用五行音乐疗法联合草酸艾司西酞普兰片、盐酸羟考酮缓释片治疗骨转移癌痛伴抑郁患者30例，并与草酸艾司西酞普兰片、盐酸羟考酮缓释片治疗30例对照，观察对盐酸羟考酮缓释片的维持剂量、滴定达到维持剂量的时间、疼痛程度、生活质量和抑郁程度的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 符合《临床诊疗指南：肿瘤分册》[5]中有关恶性肿瘤诊断标准，且全身骨显像(ECT)证实为骨转移，伴有中度及以上的骨转移癌痛，疼痛数字评分(NRS)[6]≥4分。抑郁诊断符合《中国抑郁障碍防治指南(第二版)》[7]中有关抑郁症的诊断标准。

1.1.2 纳入标准 同时符合骨转移癌痛及抑郁症的诊断标准；年龄18～80岁；骨转移癌痛患者的疼痛NRS≥4分；无精神及智力障碍，能配合完成相关的疼痛评估及问卷调查；患者自愿加入本研究，并自愿签署知情同意书；预计生存时间≥3个月。

1.1.3 排除标准 不满足上述纳入标准的患者;疼痛NRS<4分；非骨转移导致的癌性疼痛；生活不能自理者；重要脏器有严重功能障碍的患者；既往对本研究治疗药物有过敏史或滥用史；妊娠期或哺乳期女性；治疗开始前2个月内骨转移癌痛部位有放疗史或神经阻断治疗或氯化锶治疗史；依从性较差的患者。

1.2 一般资料 全部60例均为重庆大学附属肿瘤医院中医肿瘤科住院治疗的骨转移癌痛伴抑郁患者，采用区组、分层随机的方法分为2组。治疗组30例，男17例，女13例；年龄42～77岁，平均(63.60±5.30)岁；病程3～40个月，平均(22.10±7.70)个月；原发癌：肺癌10例，前列腺癌5例，乳腺癌4例，大肠癌4例，鼻咽癌3例，肝癌3例，妇科癌1例；合并原发性高血压12例，冠心病4例，2型糖尿病6例，慢性支气管炎、肺气肿或慢性阻塞性肺疾病8例。对照组30例，男16例，女14例；年龄40～76岁，平均(61.40±5.70)岁；病程4～38个月，平均(21.90±7.40)个月；原发癌：肺癌9例，前列腺癌7例，乳腺癌5例，大肠癌4例，鼻咽癌2例，肝癌2例，妇科癌1例；合并原发性高血压11例，冠心病5例，2型糖尿病7例，慢性支气管炎、肺气肿或慢性阻塞性肺疾病7例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予草酸艾司西酞普兰片(丹麦灵北药厂，国药准字J20100165)10 mg，每日1次口服；盐酸羟考酮缓释片[萌帝(中国)制药有限公司，国药准字J20140125]入组后第1 d即开始镇痛药物剂量滴定，先予小剂量10 mg开始口服，每12 h 1次，并逐步调整盐酸羟考酮缓释片的剂量(最高剂量520 mg，每12 h 1次)。若在镇痛治疗过程中，患者突然出现爆发性疼痛，则临时按照爆发性疼痛进行处理。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合五行音乐疗法治疗。结合骨转移癌痛患者的原发病灶以及抑郁状态的中医辨证分型，通过中医辨证确定该患者的主要病变脏腑，再根据中医五行学说进行“同质选曲”，进而选用“角、徵、宫、商、羽”五音当中与之相对应的一音或多音进行治疗。《素问·阴阳应象大论》记载“肝……在音为角……心……在音为徵……脾……在音为宫……肺……在音为商……肾……在音为羽……”五音(角、徵、宫、商、羽)的特性与五脏相应,能够直接或间接影响人的情绪及脏腑功能,故可根据五音的特性与五脏、五行的关系,从而选择曲目治疗相应的疾病。角音入肝，在五志中归属怒，具有“木”之特性，呈现出一片生机盎然、春回大地、万物新生的画面，曲调清新而亲切；徵音入心，在五志中归属喜，具有“火”之特性，呈现出一种情绪欢畅、轻松活泼的感染气氛，曲调热烈且欢快；宫音入脾，在五志中归属思，具有“土”之特性，曲调庄重、沉静，风格悠扬；商音入肺，在五志中归属悲，具备“金”之特性，旋律雄伟、悲壮、铿锵而高亢；羽音入肾，在五志中归属恐，具备“水”之特性，旋律凄凉、哀怨，风格清纯而柔润。患者辨证以“木型人”为主的，选用“角”音，施以《春风得意》《姑苏行》《春之声圆舞曲》《蓝色多瑙河》等乐曲;患者辨证以“火型人”为主的，选用“徵”音，施以《喜相逢》《紫竹调》《花好月圆》《渔歌》等乐曲；患者辨证以“土型人”为主的，选用“宫”音，施以《月儿高》《高山流水》《十面埋伏》《秋湖月夜》等乐曲；患者辨证以“金型人”为主的，选用“商”音，施以《慨古吟》《阳关三叠》《阳春白雪》《将军令》等乐曲；患者辨证以“水型人”为主的，选用“羽”音，施以《江河水》《寒鸦戏水》《梅花三弄》《寒江残月》等乐曲。若患者同时表现出2种及以上的“证型人”时，选曲时应随证调整。操作方法：使用音乐治疗广播系统[广讯微科(北京)科技有限公司]，每位患者均携带小型数字接收器，共有10个频道可选择，每个频道的音乐不同。播放的五行音乐为《中国传统五行音乐》盒带，由中华医学会音像出版社出版。在聆听五行音乐前，让患者保持一个相对舒适的体位，同时病房应安静、温馨，尽量避免其他声音或室内灯光干扰患者聆听。音乐的音量尽量控制在30～45 dB，根据患者的舒适度调整。患者每日聆听五行音乐3～5首，上午、下午分别听1次，每次30 min。

1.3.3 疗程 2组均治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1 盐酸羟考酮缓释片使用情况 比较2组盐酸羟考酮缓释片所需的维持剂量及滴定达到维持剂量的时间。①所需的维持剂量：12 h口服1次，持续48 h及以上的疼痛NRS≤3分，期间爆发性疼痛<3次，且无需增加使用辅助药物的剂量及未出现未能耐受的副作用的剂量；②滴定达到维持剂量的时间：从起始剂量的滴定开始，直至达到稳定的维持剂量的时间。

1.4.2 疼痛控制效果 ①疼痛强度：采用简化McGill疼痛问卷(SF-MPQ)评价[8]，比较2组治疗前及治疗3、7、14 d后的疼痛情况。②疼痛缓解情况：分别记录治疗前及治疗3、7、14 d后的疼痛NRS，再结合世界卫生组织(WHO)疼痛的疗效判定标准判定[9]。完全缓解：疼痛完全消失，疼痛NRS为0分；部分缓解：疼痛较前获得明显的缓解，睡眠不受疼痛的影响，疼痛NRS减少50%～75%；轻度缓解：疼痛比治疗之前有一定程度的减轻，但仍有明显的疼痛，疼痛NRS减少<50%；无效：疼痛与治疗之前比较未能缓解，疼痛NRS未减少。

1.4.3 生活质量评价 2组治疗前后采用卡氏评分(KPS)[10]评价患者生活质量。100分：正常，无症状和体征；90分：能进行正常活动，有轻微症状和体征；80分：勉强进行正常活动，有一些症状或体征；70分：生活能自理，但不能维持正常生活和工作；60分：生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助；50分：常需要人照料；40分：生活不能自理，需要特别照顾和帮助；30分：生活严重不能自理；20分：病重，需要住院和积极的支持治疗；10分：重危，临近死亡；0分：死亡。

1.4.4 抑郁程度 2组治疗前后采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)[11]评价患者抑郁程度，总分<8分为正常，无抑郁；9分≤总分<20分为轻度抑郁；21分≤总分<35分为中度抑郁；总分≥35分为严重抑郁。按照HAMD减分率进行疗效评估[12]，减分率(%)=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。临床治愈：减分率≥75%；显效：50%≤减分率<75%；有效：25%≤减分率<50%；无效：减分率<25%。总有效率(%)=(临床治愈例数+显效例数+有效例数)/本组例数×100%。

1.4.5 不良反应 观察并记录2组治疗期间各种不良反应。

2 结果

2.1 2组盐酸羟考酮缓释片使用情况比较 见表1。

表1 2组盐酸羟考酮缓释片使用情况比较

由表1可见，治疗组所需的盐酸羟考酮缓释片的维持剂量低于对照组(P<0.05)，且治疗组的滴定达到维持剂量的时间短于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前及治疗3、7、14 d SF-MPQ评分比较 见表2。

由表2可见，治疗3、7、14 d 2组SF-MPQ评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗3、7、14 d治疗组均低于对照组同期(P<0.05)。

表2 2组治疗前及治疗3、7、14 d SF-MPQ评分比较 分，

2.3 2组治疗3、7、14 d疼痛缓解情况比较 见表3。

表3 2组治疗3、7、14 d疼痛缓解情况比较 例

由表3可见，治疗7、14 d 2组疼痛缓解率与本组治疗3 d比较均升高(P<0.05)，且治疗3、7、14 d治疗组均高于对照组同期(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后KPS比较 见表4。

表4 2组治疗前后KPS比较 分，

由表4可见，治疗后2组KPS均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组高于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后HAMD-24评分比较 见表5。

表5 2组治疗前后HAMD-24评分比较 分，

由表5可见，治疗后2组HAMD-24评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.6 2组治疗后抑郁临床疗效比较 见表6。

表6 2组治疗后抑郁临床疗效比较 例

由表6可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组抑郁疗效优于对照组。

2.7 2组不良反应比较 治疗过程中，治疗组出现便秘16例，恶心、呕吐12例，乏力7例，头晕5例，小便困难1例，嗜睡1例，不良反应发生率63.33%(19/30)；对照组出现便秘19例，恶心、呕吐14例，乏力8例，头晕6例，小便困难2例，嗜睡1例，不良反应发生率66.67%(20/30)。2组不良反应的发生考虑与草酸艾司西酞普兰片、盐酸羟考酮缓释片有关，采取对症处理后缓解。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

癌痛是恶性肿瘤患者最常见且难以忍受的临床症状之一，晚期癌症患者中有60%以上会存在剧烈的疼痛，而30%以上在完成抗癌治疗之后仍有疼痛[13]。目前，癌痛的治疗难度较大，成为影响癌症患者生活质量的重要因素[14]。骨转移性癌痛，并非由癌细胞直接破坏骨质产生的，而是通过激活破骨细胞，造成破骨细胞与成骨细胞之间的动态平衡被打破，从而引起溶骨性骨质破坏而产生的剧烈疼痛[15]。晚期癌症患者往往承受着癌痛、癌因性疲乏、纳差、便秘、失眠等一系列躯体症状，给患者造成心理痛苦[16]。彭望连等[17]通过对227例晚期癌症患者的抑郁状况调查研究显示，在晚期癌症患者中，存在有抑郁情绪者高达72.3%。癌痛可以导致或加重恶性肿瘤患者的抑郁,而抑郁又使癌痛控制欠佳，以及可能促进肿瘤发生进展[18]。癌痛控制不佳，不仅影响患者生活质量，同时也是导致癌症患者产生焦虑、抑郁的主要原因。迅速、有效的止痛是治疗癌痛伴抑郁状态的基石。但部分癌痛患者虽然经过规范化的止痛治疗后,仍然会存在焦虑或抑郁的负性情绪。癌痛合并有抑郁的患者，在止痛药物的依从性上往往更差，抑郁与依从性之间呈明显的负相关性；而依从性低可能是患有抑郁的一个信号，通过治疗抑郁或许可以改善癌痛患者止痛药物的用药依从性[19]。药物镇痛是目前治疗骨转移性癌痛最主要的方法之一。盐酸羟考酮缓释片作为第三阶梯的阿片类镇痛药，是当前临床中应用最广的治疗中、重度癌痛的止痛药物之一，其安全有效、服用方便、依从性好、药效维持时间长。抗抑郁药在临床中作为癌痛辅助治疗的重要组成部分，尤其适宜合并抑郁的癌痛患者。抗抑郁药不仅能够上调癌痛患者的疼痛阈值和情感体验，而且可以通过作用于5-羟色胺受体、阿片类受体等产生一定的镇痛作用。研究证实,盐酸羟考酮缓释片不仅可以减轻中、重度癌痛，而且能显著改善患者的生活质量，同时可以减轻肿瘤患者的焦虑和抑郁状态[20]。草酸艾司西酞普兰片是一种新型选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，因其安全有效、适应证广、副作用小、耐受性好等优点，目前已成为全世界应用最广的治疗抑郁的临床一线用药[21]。

骨转移癌痛属中医学“骨瘤”“痛证”等范畴。《灵枢·刺节真邪论》中曰：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内着，寒胜其热，则骨疼肉枯；热胜其寒，则烂肉腐肌为脓，内伤骨，内伤骨为骨蚀。”这是中医学最早对恶性肿瘤出现骨转移的描述。《素问·举痛论》也记载了关于疼痛的机制:“经脉流行不止，环周不休，寒气入经而稽迟，泣而不行……故卒然而痛。”中医学认为，“不通则痛”乃一切“痛证”的共性机制之一。瘤病日久，情志不舒，导致肝失疏泄而出现气滞；气为血之帅，气滞则血凝；瘀血停滞于骨骼、经筋，导致筋脉痹阻，癌毒稽留，不通则痛，从而形成癌痛。骨转移癌痛的病位在骨骼、经筋，病因以“血瘀”“肝郁”“肾虚”为主，属本虚标实之证[22]。王沛教授曾指出，“毒聚”“血瘀”“寒凝”是骨转移癌痛的核心病机，提出“攻毒、化瘀、温阳”的治则[23]。中医学认为，人体各脏腑的功能变化与自然界有关。《灵枢·邪客》有云：“天有五音，人有五脏；天有六律，人有六腑。”中医学中把五音(角、徵、宫、商、羽)分别配属于五脏(肝、心、脾、肺、肾)，并与人的情志变化(怒、喜、思、悲、恐)相关联。王冰对《素问·阴阳应象大论》注解中提到：“角谓木音，调而直也。徵谓火音，和而美也。宫谓土音，大而和也。商谓金音，轻而劲也。羽谓水音，沉而深也。”角音，曲调比较亲切而爽朗，但旋律似生机盎然、春回大地，能入肝；徵音，曲调比较活泼、轻松，热烈而欢快，能入心；宫音，曲调比较庄重、淳厚，但风格悠扬而沉静，能入脾；商音，曲调铿锵、雄伟，但旋律高亢而悲壮，能入肺；羽音，曲调比较清纯，但苍凉、凄切，哀婉而柔润，能入肾。五行音乐疗法的精髓在于，通过五音去调理五脏，平衡阴阳、调和气血，调节人体气机的升降、出入运动，从而使体内气机保持动态平衡。近年来，五行音乐疗法在辅助治疗癌痛、抑郁的过程中，越来越受到学者的重视及认可。中医五行音乐疗法虽然为一种边缘学科，但已成为当前辅助治疗癌痛、抑郁等疾病的新策略。音乐疗法通过调节大脑中的神经兴奋与抑制功能，能够改善患者的焦虑、抑郁等负性情绪，可以协调患者的多种生理功能，从而达到减轻疼痛的作用[24]。陈晨等[25]研究显示，中医五行音乐疗法能够降低中晚期癌痛患者的癌痛感，提高其体力水平，明显改善其生活质量。董霞[26]研究结果显示，中医五行音乐疗法能够有效地辅助药物镇痛，同时可以调节癌痛伴发的焦虑症状，平稳患者的生命体征。同时，大量临床研究也证实，中医五行音乐疗法能够调节人的情志，改善恶性肿瘤患者的抑郁情绪，缓解焦虑等[27-31]。程虹毓等[32]通过五行音乐治疗抑郁模型大鼠的研究显示，运用宫音和羽音治疗可以明显增强抑郁模型大鼠的糖水偏好率，具有较好的抗抑郁作用，其治疗机制可能是通过影响海马NLRP3和白细胞介素1β(IL-1β)蛋白表达来实现。人体的五脏之气可化生怒、喜、悲、惊、恐5种不同的情志活动，五行音乐疗法能够调理五脏，畅调情志，感染情绪，使人体的气机达到动态平衡，从而缓解机体的精神与身体痛苦[33]。

本研究采用的SF-MPQ评分和KPS，分别用于评价癌症患者的疼痛情况和生活质量。SF-MPQ评分表简便易行，其信度高、效度好，因而作为临床常用的疼痛评定工具之一[34]，若SF-MPQ评分越高，则说明患者的疼痛越剧烈。而KPS的高低，则与患者的生活质量呈正相关。本研究结果显示，2组治疗3、7、14 d SF-MPQ评分与治疗前组内比较，均有不同程度下降(P<0.05)，且治疗组的SF-MPQ评分下降程度优于对照组(P<0.05)；治疗组治疗3、7、14 d疼痛缓解有效率明显高于对照组(P<0.05)；治疗组盐酸羟考酮缓释片的所需的维持剂量低于对照组(P<0.05)，滴定达到维持剂量的时间短于对照组(P<0.05)；2组治疗后KPS均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后高于对照组(P<0.05)。结果提示，在草酸艾司西酞普兰片、盐酸羟考酮缓释片联合治疗的基础之上，予五行音乐疗法治疗能够减少盐酸羟考酮缓释片的使用剂量，可以有效减轻骨转移癌痛患者的癌痛程度，有助于提高患者的生活质量。本研究同时采用HAMD-24量表用于评价患者的抑郁情况，其评分的高低与抑郁的严重程度呈正相关。本研究结果显示，2组治疗后HAMD-24评分均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)；治疗组治疗抑郁的总有效率93.33%，对照组为70.00%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。提示五行音乐疗法能够有效缓解骨转移癌痛患者的抑郁状态。此外，2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示五行音乐疗法安全无副作用。

综上所述，在草酸艾司西酞普兰片、盐酸羟考酮缓释片治疗基础上加用五行音乐疗法治疗骨转移癌痛伴抑郁患者，可以减少盐酸羟考酮缓释片的使用剂量，减轻患者癌痛程度的同时又可以有效缓解患者的抑郁状态，有助于提高患者的生活质量。该疗法安全、有效，对于骨转移癌痛伴抑郁患者，尤其值得推荐。