补中益气汤合五苓散治疗气虚水停型失眠回顾性研究

林 玲 陈 杰 王 莹 薛笑笑 张 伟

(陕西中医药大学2019级硕士研究生，陕西 咸阳 712046)

失眠是由心理、生理、环境、药物、精神及疾病等诱发因素引起的睡眠障碍性疾病，主要表现为入睡困难、眠浅易醒、早醒、醒后难以再次入睡、多梦，可伴有疲劳乏力、注意力不集中、记忆力下降，甚至继发焦虑、抑郁等心理疾病，并且影响白天的正常工作、学习和生活[1-2]。近年来，随着现代人生活、工作、学习压力的增大，失眠发病率呈明显上升的趋势，有研究表明我国成年人失眠发病率高达45%，且呈年轻化趋势[3-4]，而国外失眠率高达35.2%，专家估计2020年全球失眠患者高达7亿人口[5]。目前西医治疗失眠以镇静催眠药物为主，但容易形成依赖性，停药后会出现反弹，副作用大，而中医在失眠的治疗中发挥着越来越重要的作用[6-7]。我们在临诊中发现气虚水停型失眠在诸多证型中所占比例较大，临床治疗常以补中益气汤合五苓散加减进行治疗，效如桴鼓。为了进一步评估补中益气汤合五苓散治疗气虚水停型失眠的临床疗效，采用回顾性研究方法选取医院信息系统中的临床数据加以分析，以期为临床使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准

1.1.1.1 西医诊断 参照美国精神病学协会制定的《精神障碍诊断与统计手册》[8]。入睡困难(时间≥30 min)，睡眠浅，睡眠质量差，易醒(夜间醒>2次)，早醒，醒后难以再入睡，白天疲劳乏力，每日总睡眠时间<6 h，持续时间≥30 d。

1.1.1.2 中医诊断 参照《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[9]和《中医病证诊断疗效标准》[10]中气虚水停型失眠的辨证标准。主症：入睡困难，或睡而易醒，醒后难以再入睡，重则彻夜难眠。次症(气虚证)：少气懒言，神疲乏力，头晕目眩，四肢倦怠，面色萎黄，腹胀便溏。次症(水停证)：口干不欲饮，或口干润口即可，或口干多饮，饮不止渴，饮后即吐，饮后即小便，夜尿频繁。舌脉：舌淡红，苔薄白，伴有齿痕或水滑，双脉中沉有力或沉无力。

1.1.2 纳入标准 符合失眠的中、西医诊断标准，中医辨证为气虚水停型；病程≥30 d，年龄18～80岁，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分[11]10～18分；治疗前2周内未服用其他影响睡眠类药物；≥2次完善的治疗资料。

1.1.3 排除标准 合并严重的肝、肾、心脑血管类疾病者；合并严重抑郁、焦虑患者，汉密尔顿抑郁量表[12](HAMD)评分>20分，汉密尔顿焦虑量表[12](HAMA)评分>21分；合并认知功能障碍者；由于其他疾病引发的继发性失眠者；妊娠期或哺乳期患者；无法判定疗效或资料不全者。

1.2 研究对象 回顾收集医院信息系统中2015-01—2020-11陕西省西安市中医医院脑病科收治的气虚水停型失眠患者，并根据治疗方法不同分为中药组和西药组。

1.3 治疗方法

1.3.1 西药组 予以下任意一种方案治疗：①右佐匹克隆片(江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H20090210)3 mg，每日1次睡前口服；②阿普唑仑片(山东信谊制药有限公司，国药准字H37021444)0.4～0.8 mg，每日1次睡前口服；③酒石酸唑吡坦片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20130015]10 mg，每日1次睡前口服。

1.3.2 中药组 予补中益气汤合五苓散加减治疗。基本方药物组成：当归12 g，陈皮12 g，升麻12 g，柴胡12 g，党参12 g，白术12 g，炙甘草18 g，炙黄芪18 g，猪苓18 g，泽泻24 g，茯苓12 g，桂枝12 g。日1剂，水煎取汁400 mL，分早、晚2次饭后30 min温服。可根据患者具体情况灵活调整组方及用量。

1.3.3 疗程 统计2组连续治疗4周时的疗效情况。

1.4 观察指标

1.4.1 PSQI评分 比较2组治疗前及治疗4周后PSQI评分变化情况，评估患者的睡眠质量。PSQI包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍及日间功能障碍6个方面，最高分21分，分数越高表示睡眠质量越差[11]。PSQI减分率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。

1.4.2 HAMA评分和HAMD评分 比较2组治疗前及治疗4周后焦虑、抑郁状态变化情况，分别采用HAMA、HAMD评分评价，分数越高表示焦虑的抑郁症状越严重[13]。

1.4.3 相关性分析 比较2组患者的病程与起效时间及治疗时间的相关性。起效时间设定为主诉症状缓解50%所需时间，治疗时间设定为患者达到治愈标准所需的时间，若治疗4周后患者仍未达到治愈标准，则观察时间最长可延至60 d。

1.4.4 不良反应 比较2组治疗4周期间药物不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[10]及PSQI评分变化情况评价疗效，分别统计治疗1、4周疗效情况。治愈：失眠症状基本消失，睡眠时间恢复到正常或≥6 h，醒后精力旺盛，PSQI减分率≥75%；显效：失眠症状较前明显好转，睡眠时间增加≥3 h，睡眠深度增加，睡眠质量明显改善，PSQI减分率≥50%，<75%；有效：失眠症状有所好转，睡眠时间较前延长，但增加<3 h，睡眠深度尚可，PSQI减分率≥25%，<50%；无效：失眠症状无任何改善，或反而加重，日间工作状态不佳，PSQI减分率<25%。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 一般资料 依据病例选择标准经过筛选，共收集到气虚水停型失眠患者253例，并根据治疗方法不同分为中药组131例和西药组122例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

2.2 2组治疗1周疗效比较 见表2。

表2 2组治疗1周疗效比较 例(%)

由表2可见，2组治疗1周总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，中药组疗效不及西药组。

2.3 2组治疗4周疗效比较 见表3。

表3 2组治疗4周疗效比较 例(%)

由表3可见，2组治疗4周总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，中药组疗效优于西药组。

2.4 2组治疗前及治疗4周PSQI评分变化情况比较 见表4。

表4 2组治疗前及治疗4周PSQI评分变化情况比较 分，

由表4可见，2组治疗4周PSQI睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍评分及总分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。中药组治疗4周PSQI睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍评分及总分与西药组治疗4周比较差异均有统计学意义(P<0.05)，中药组睡眠质量、睡眠障碍、日间功能障碍评分及总分低于西药组，而入睡时间、睡眠时间及睡眠效率评分高于西药组。

2.5 2组治疗前及治疗4周HAMA评分与HAMD评分变化情况比较 见表5。

由表5可见，2组治疗4周HAMA评分和HAMD评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。中药组治疗4周HAMA评分和HAMD评分与西药组治疗4周比较差异均有统计学意义(P<0.05)，中药组HAMA评分和HAMD评分均低于西药组。

表5 2组治疗前及治疗4周HAMA评分和HAMD评分变化情况比较 分，

2.6 2组起效时间及治疗时间情况比较 见表6。

表6 2组起效时间及治疗时间情况比较 d，[M(P25，P75)]

由表6可见，2组起效时间及治疗时间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，中药组起效时间明显长于西药组，但治疗时间明显短于西药组。

2.7 2组病程与起效时间、治疗时间的相关性分析 中药组病程3.6(1.6，9)年，起效时间8.4(5，12) d，治疗时间24(20，33.6) d；西药组病程4.5(0.74，8)年，起效时间1.5(1，4)d，治疗时间54.5(31，60)d。病程与起效时间、治疗时间经Bivariate correlations检验相关性分析可见，中药组起效时间与病程无明显相关性(相关系数r=0.142，P=0.105)，而治疗时间与病程有明显正相关性(相关系数r=0.715，P=0.000)。西药组起效时间和治疗时间均与病程有明显正相关性(相关系数r=0.928，P=0.000；相关系数r=0.835，P=0.000)。见图1。

图1 2组病程与起效时间、治疗时间的相关性分析

2.8 2组不良反应发生率情况比较 中药组131例，出现恶心呕吐1例，腹泻1例，口干1例，不良反应总发生率2.29%。西药组122例，出现倦怠乏力5例，头晕头痛4例，口干4例，食欲减退2例，恶心呕吐1例，嗜睡1例，腹胀1例，不良反应总发生率14.75%。2组不良反应总发生率比较差异有统计学意义(χ2=12.893，P=0.000)，中药组不良反应总发生率低于西药组。

3 讨论

失眠属中医学不寐、不得卧范畴，是一种持续长时间睡眠质和量不理想的状况，主要表现为睡眠时间和深度的不足，不能消除疲劳，恢复体力和精力[14]，其核心病机为“阳不入阴”，即任一因素引起的阴虚不纳阳、阳盛不入阴、阴阳两虚等均可导致失眠[15]。明·李中梓《医宗必读》中认为，失眠分为气虚、阴虚、痰滞、水停及胃不和五证[16]。气虚水停型失眠多是由于饮食不节、情志失调、劳倦过度等因素引起脏腑气机衰减，损伤脾胃，脾胃亏虚，运化失司，气虚推动无力，气不行水，水失运化，导致水湿停聚于体内,阻碍营卫运行，则阳不入阴，从而导致失眠的发生。其中，任何气虚均可引起气机运行不畅，导致阳不足而难入阴，水液又属津液范畴，属阴，若其代谢异常，可进一步阻碍阳入于阴，从而导致入睡困难、醒后难以入睡、夜尿频繁等症状，在病机转化中，可寒化，或热化，或兼夹湿、痰、瘀，变证繁多，造成失眠迁延难愈。中医治疗失眠强调从整体观念出发，调整气血阴阳的平衡，辨证论治与辨病论治结合，标本兼治，补中益气汤合五苓散就是我们治疗气虚水停型失眠的常用方剂。

补中益气汤出自金·李东垣《内外伤辨惑论》，由黄芪、升麻、柴胡、炙甘草、当归、陈皮、人参、白术组成，是遵循《内经》“劳者温之”“损者益之”的治则，选用甘温之品补其中气，升其中阳。五苓散出自汉·张仲景《伤寒论》，由桂枝、白术、泽泻、猪苓、茯苓组成，具有利水渗湿、温阳化气之功，主治里水证。胡希恕在《胡希恕伤寒论讲稿》中提到茯苓甘草汤用于里有停水之失眠，若遇到伴有心悸的顽固性失眠加龙骨、牡蛎，每每见效，而且认为里水重者可用五苓散，茯苓亦当重用。因此，我们将上述2个方剂合方后用于治疗气虚水停型失眠，在临床上取得了较佳的疗效。方中炙黄芪补中益气，升阳固表；党参、白术、炙甘草甘温益气，补益脾胃，健脾燥湿；陈皮调理气机；当归补血和营；升麻、柴胡协同党参、炙黄芪升举清阳；猪苓、茯苓、泽泻淡渗利湿；桂枝调卫气。诸药合用，共奏补气健脾、温阳化气、行气利水之功。现代研究表明，补中益气汤能提高人体的免疫力、抗疲劳能力、应激反应，能促进造血功能[17]，并能增加维持肠道稳态的菌群数量和减少肠道致病菌，减少炎性反应，故可通过此方调节气血来治疗失眠，尤其对虚证失眠疗效显著，且不良反应少，药物依赖性低[18-19]；柴胡皂苷是柴胡治疗失眠的主要有效成分，通过增加脑组织5-羟色胺(5-HT)含量，延长慢波睡眠时间，镇静安神从而改善睡眠[20-21]；甘草中的甘草次酸也是改善睡眠的物质基础，可延长睡眠时间[22]；五苓散对水负荷和阳虚模型小鼠具有很好的温阳化气、利水利尿功能，对水停所导致的失眠具有很好疗效[23]。本研究结果显示，中药组短期(治疗1周)总有效率不及西药组(P<0.05)，而长期(治疗4周)总有效率优于西药组(P<0.05)，不良反应发生率低于西药组(P<0.05)。但中药组的起效时间明显长于西药组(P<0.05)，而治疗时间明显短于西药组(P<0.05)。说明中药组和西药组对气虚水停型失眠均有一定的疗效，西药组具有短期内快速起效的特点，且短期疗效优于中药组，但随着服用时间的延长西药容易出现耐药性和药物依赖性导致疗效增加减缓，甚至下降趋势，不良反应发生率也会增加，而中药组补中益气汤合五苓散虽然起效缓慢，但随着服药时间的延长中药安全可靠的优势逐渐突出，疗效会逐渐稳定升高，最后治疗4周疗效较用西药更好，不良反应发生率低。

PSQI是目前公认的评价睡眠质量的量表[24]。本研究结果显示，与治疗前比较2组治疗4周PSQI总评分均降低(P<0.05)，表明补中益气汤合五苓散具有镇静安神的作用，与西药组一样均能显著改善睡眠质量。具体到不同项目，西药组在改善入睡时间、睡眠时间及睡眠效率方面均优于中药组(P<0.05)，说明西药起效快，短期内能延长睡眠时间和提高睡眠效率，而中药组在改善睡眠质量、睡眠障碍及日间功能障碍方面优于西药组(P<0.05)，说明补中益气汤合五苓散在提高睡眠质量，改善夜间易醒或早醒、打鼾、做噩梦等睡眠障碍，改善日间精神状态不佳等方面较西药显著。中药组治疗4周PSQI总评分低于西药组(P<0.05)，说明补中益气汤合五苓散治疗气虚水停型失眠的整体治疗效果要优于西药。HAMA评分和HAMD评分分别是评价焦虑和抑郁的量表，研究表明失眠患者均存在不同程度的焦虑抑郁状态[25]。本研究结果显示，中药组治疗4周HAMD评分和HAMA评分均低于西药组(P<0.05)，说明补中益气汤合五苓散可有效缓解焦虑抑郁状态，从而提高患者的生活质量。患者病程与起效时间、治疗时间的相关性研究结果显示，中药组起效时间与病程无明显相关性(P>0.05)，而治疗时间与病程有明显正相关性(P<0.05)，说明补中益气汤合五苓散治疗气虚水停型失眠的起效时间不受失眠病程的影响，而病程越长治疗所需时间也会延长。而西药组起效时间和治疗时间均与病程有明显正相关性(P<0.05)，说明西药起效时间虽然短，与病程呈正相关，但是治疗时间也随着病程延长而延长，继而容易出现依赖性，这也是由西药的药物特性所决定的。

综上所述，补中益气汤合五苓散治疗气虚水停型失眠疗效确切，且长期疗效优于西药，治疗所需时间短于西药，可有效提高患者的睡眠质量，缓解焦虑抑郁状态，无药物耐药性和依赖性，副作用较西药更少，不良反应发生率低，故可在临床广泛推广应用。结合中药与西药的起效时间和治疗时间特点，为了获取最佳的临床效果，也可以治疗起始阶段采用中药与西药并用，随着治疗时间的延长，待中药充分起效后，逐渐停用西药，从而可有效减少药物不良反应，提高患者治疗满意度，提高生活质量。