加味补中益气汤治疗肥胖型多囊卵巢综合征不孕的临床研究※

李 娟 张 燕 周 琴

(江苏省昆山市中医医院妇科，江苏 昆山 215300)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种多因素导致的内分泌及代谢功能异常疾病，常见于育龄期，其主要临床表现为月经周期不规律、不孕、肥胖、多毛、痤疮等，因而历来是女性生殖障碍性疾病研究的重点[1]。据报道，约有50%～75%的PCOS患者合并肥胖，且肥胖会加重PCOS患者的高雄激素血症和抑制卵泡发育而导致不孕，使得治疗更为棘手[2]。目前，治疗肥胖型PCOS不孕的方法主要是减轻体质量和促进排卵，但是西医促排卵治疗常存在子宫内膜容受性差、妊娠率低、卵巢过度刺激综合征发生率高等诸多问题[3]。近年来，随着中医学的不断发展，中医药在PCOS不孕的治疗中展现出明显的优势[4-5]。2020-02—2021-02，我们采用加味补中益气汤治疗肥胖型PCOS不孕患者60例，并与单纯西医常规治疗60例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部120例均为江苏省昆山市中医医院妇科门诊的肥胖型PCOS不孕患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组60例，年龄20～40岁，平均(31.26±4.81)岁；病程6～60个月，平均(30.37±5.34)个月。对照组60例，年龄20～34岁，平均(32.27±4.88)岁；病程6～60个月，平均(29.07±4.88)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准

1.2.1.1 西医诊断标准 PCOS的诊断参考2003年荷兰鹿特丹PCOS会议修订的诊断标准[6]。以下3项标准至少具备其中2项，且排除其他原因导致的高雄激素血症即可诊断为PCOS：①月经稀发或延迟；②多毛、痤疮等高雄激素临床表现，或高雄激素血症[血清睾酮(T)≥24.29 nmol/L]；③超声表现为卵巢体积≥10 mL，或同一个切面上直径2～9 mm的卵泡数≥12个[6]。不孕的诊断标准参考《妇产科学》[7]，女性无避孕性生活至少12个月而未孕。肥胖的诊断参考《中国成人肥胖症防治专家共识》[8]，体质量指数(BMI)≥24。

1.2.1.2 中医诊断标准 参考《中医妇科学》[9]和《中医病证诊断疗效标准》[10]中脾虚痰湿证不孕的诊断标准。主症：婚久不孕，月经后期，量少，色淡质稀，或闭经，形体肥胖；次症：带下量多，色白质黏无臭，神疲乏力，头晕心悸，大便时溏；舌脉：舌淡胖，苔白腻，脉滑。主症必备，次症具备2项以上。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄20～40岁，男方生殖功能正常；患者知情同意并自愿参加本研究，签署知情同意书，经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 男方生殖功能异常导致不孕者；输卵管畸形或阻塞导致不孕者；子宫内膜异位症、子宫内膜病变、子宫肌瘤导致不孕者；生殖器肿瘤导致不孕者；生殖道发育畸形所致不孕者；合并有甲状腺、肾上腺等其他内分泌功能异常者；合并肝、肾、心血管、免疫及造血系统等严重疾病者或精神疾病患者；近3个月内使用激素药物治疗者；过敏体质或对多种药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。枸橼酸氯米芬片(塞浦路斯CODAL SYNTO LTD，进口药品注册证号H20140688)50 mg，从患者月经自然来潮或黄体酮撤药性出血第5天开始，连续服用5 d。自月经周期第11天开始监测卵泡，当优势卵泡达到18 mm以上时，肌肉注射注射用重组人绒促性素(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字S20210010)10 000 U，注射24 h后同房，48 h后复查阴道B超，若有卵泡排出则予黄体酮胶丸(浙江爱生药业有限公司，国药准字H20040982)200 mg，连续14 d睡前口服；若复查阴道B超3次均未见卵泡排出，则黄体酮胶丸200 mg连续5 d睡前口服。排卵日14 d后测血人绒毛膜促性腺激素(HCG)，若阳性则结束治疗，并随访妊娠结局；若阴性，则月经来潮后，继续行下一周期促排卵治疗。另外，若至月经第20天仍未出现优势卵泡，则黄体酮胶丸200 mg连续5 d睡前口服后，再行下一周期促排卵治疗。

1.3.2 治疗组 予加味补中益气汤治疗。药物组成：党参10 g，黄芪10 g，升麻3 g，柴胡3 g，甘草6 g，当归10 g，白术20 g，陈皮6 g，茯苓10 g，法半夏10 g。日1剂，水煎取汁400 mL，分早、晚2次温服。从患者月经自然来潮或撤药性出血第2天开始服用，自月经周期第11天开始监测卵泡，直至优势卵泡排出后停药，24 h后同房。排卵日14 d后测血人绒毛膜促性腺激素(HCG)，若阳性则结束治疗，并随访妊娠结局；若阴性，则月经来潮后，继续行下一周期促排卵治疗。若至月经第20 d仍未出现优势卵泡，则立即停药，黄体酮胶丸200 mg连续5 d睡前口服后，再行下一周期中药治疗。

1.3.3 疗程 2组均以3个月经周期为1个疗程，共观察2个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗后排卵率、妊娠率及排卵日子宫内膜厚度，美国GE公司VolusonE8-2型超声诊断设备检测。②比较2组治疗前后性激素指标[包括T、黄体生成激素(LH)及卵泡刺激素(FSH)]及胰岛素抵抗指标[包括空腹胰岛素(FINS)及空腹血糖(FPG)]水平变化情况，分别于治疗前一月经周期及治疗2个疗程结束后一月经周期第3天空腹抽静脉血检测，相关试剂盒均为赛信通(上海)生物试剂有限公司提供。③比较2组治疗前后BMI变化情况。

1.5 疗效标准 综合肥胖型PCOS患者的症状改善情况和妊娠情况综合判定疗效[6-7]。临床治愈：治疗后月经恢复正常(<35 d)或连续3个月经周期B超监测到优势卵泡并排出，性激素指标恢复正常，胰岛素抵抗恢复正常，BMI<24，或尿妊娠试验阳性(排卵日14 d后检测血HCG为阳性，排卵日1个月后B超见宫内妊娠囊回声及胎心管搏动)；显效：治疗后月经趋向正常(36～45 d)或连续2个月经周期B超监测到优势卵泡并排出，性激素指标明显改善，胰岛素抵抗基本正常，BMI降低，尿妊娠试验阴性；有效：治疗后月经周期改善(46～90 d)或有1个月经周期B超监测到优势卵泡并排出，性激素指标有所改善，胰岛素抵抗趋向正常，BMI有所下降，尿妊娠试验阴性；无效：治疗后月经无改善，B超未监测到优势卵泡，性激素水平及胰岛素抵抗检测无变化，BMI基本无变化，尿妊娠试验阴性。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗后排卵率、妊娠率及排卵日子宫内膜厚度情况比较 见表2。

表2 2组治疗后排卵率、妊娠率及排卵日子宫内膜厚度情况比较 例(%)

由表2可见，2组治疗后妊娠率及排卵日子宫内膜厚度情况比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组妊娠率高于对照组，排卵日子宫内膜厚度大于对照组，但2组排卵率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后T、LH及FSH水平变化比较 见表3。

表3 2组治疗前后T、LH及FSH水平变化比较

由表3可见，2组治疗后T及LH水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低，但2组FSH水平治疗前后均无统计学院意义(P>0.05)。治疗组治疗后T及LH水平与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

2.4 2组治疗前后FINS及FPG水平变化比较 见表4。

表4 2组治疗前后FINS及FPG水平变化比较

由表4可见，2组治疗后FINS水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低，但2组FPG水平治疗前后均无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后FINS水平与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。

2.5 2组治疗前后BMI变化比较 见表5。

表5 2组治疗前后BMI变化比较

由表5可见，2组治疗后BMI与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后BMI与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。

3 讨论

肥胖型PCOS不孕是育龄期妇女中常见的内分泌紊乱性疾病，主要临床表现是月经不调、肥胖、不孕等，对患者的身心健康及家庭造成严重影响。因其发病病因及发病机制目前尚不十分明确，故缺乏特效治疗措施[11-12]。目前，西医对于肥胖型PCOS不孕的治疗多从促排卵入手，枸橼酸氯米芬胶囊是促排卵的首选药物，在该病的治疗中发挥了重要作用，其促排卵效率高，但会产生很多不良反应，病情容易复发，导致妊娠率下降，因此在改善患者妊娠结局方面仍有不足[13]。

肥胖型PCOS不孕属于中医学不孕症的范畴，脾虚痰湿是其发病的主要原因。清·傅山《傅青主女科》有言：“妇人有身体肥胖，痰涎甚多，不能受孕者，人以为气虚之故,谁知是湿盛之故乎。夫湿从下受,乃言外邪之湿也。而肥胖之湿，实非外邪，乃脾土之内病也。”若素体脾胃欠佳，又饮食不节，嗜食寒凉生冷、膏粱肥甘之品，阻碍脾运，或肾阳不足，脾土失温，终致脾虚水湿运化失常，水湿凝聚成痰，痰湿日久不化，膏脂充溢，浸淫肌肤，可流注于人体四肢百骸，泛溢全身可发为肥胖；痰湿下注，日久成瘀，痰瘀阻滞，壅塞冲任、胞宫，日久渐成癥瘕，则卵巢包膜增厚，体积增大，卵子无法顺利排出，而成卵巢多囊样改变；痰瘀阻滞胞脉，冲任不通，经血不得下行，血海不能按时满盈，则月事不调，甚则影响两神相搏，而致不孕。因此，肥胖型PCOS不孕发病与脾失健运，水湿运化失常，凝聚成痰有关，痰湿既是其病理产物，又是形成本病的病理因素，互为因果，导致本病缠绵难愈，以脾虚为本，痰湿为标，故治疗当以健脾升阳、祛湿化痰为大法。加味补中益气汤是《傅青主女科》中治疗“肥胖不孕”的著名方剂[13]，方中白术、茯苓、半夏健脾利水，祛湿化痰；党参、黄芪补气以助脾运；当归养血活血，取“血为气之母”之意；柴胡、陈皮行气助利水湿；升麻疏通三焦，升提气机；甘草补脾益气，调和诸药。全方共奏益气健脾、祛湿化痰、养血活血之功。现代药理学研究表明，白术具有降糖、抗衰老、调节子宫平滑肌、免疫调节的作用[14]；茯苓中含有茯苓多糖、茯苓素、茯苓皮三萜，具有抗脂质过氧化、降血糖、降血脂、抗炎、调节免疫的作用[15]；半夏的有效成分生物碱有降血脂作用，还能降低体质量，减轻胰岛素抵抗[16]；黄芪水煎剂能够增强PCOS胰岛素抵抗大鼠体内胰岛素的敏感性，可以通过增加胰岛素受体和受体底物的量或者活性机制改善胰岛素抵抗的情况，降低血糖[17]。

研究表明，在PCOS的发病过程中，胰岛素抵抗起着重要作用，胰岛素水平过高会刺激卵泡细胞膜分泌LH，抑制合成性激素结合蛋白，引起患者卵泡发育异常和高雄激素血症[18-19]。垂体分泌的LH和FSH具有调节卵泡发育和成熟的作用，PCOS患者LH水平异常，会引起LH/FSH比值增大，增强雄激素卵巢T反馈，导致高雄激素血症，抑制卵巢正常功能[20]。因此，改善胰岛素抵抗和性激素水平在肥胖型PCOS不孕治疗过程中意义重大。本研究结果显示，治疗组总有效率明显优于对照组(P<0.05)，妊娠率高于对照组(P<0.05)，排卵日子宫内膜厚度大于对照组(P<0.05)，治疗后T、LH及FINS水平均低于对照组(P<0.05)，BMI低于对照组(P<0.05)。提示加味补中益气汤治疗肥胖型PCOS不孕疗效确切，可明显促进患者恢复正常月经周期，改善性激素水平，减轻胰岛素抵抗，降低BMI，提高妊娠成功率，提高临床疗效，安全性好，值得推广。