妊娠期肝内胆汁淤积症患者早产的相关因素

郭倩云

(光山县人民医院 妇产科，河南 信阳 465450)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种特发于妊娠中晚期的疾病，对孕妇伤害不大，但可导致胎儿不良结局，增加早产、新生儿窒息等风险[1]。目前尚缺乏有效预测、评估ICP患者胎儿情况的可靠手段，寻找可靠指标评估ICP患者围生儿不良结局具有积极意义。ICP发病机制尚不明确，但储留的总胆汁酸(total bile acid，TBA)可通过生物膜损伤、细胞凋亡等细胞毒性作用导致肝内胆汁淤积与胎盘灌注不足，影响胎儿发育，导致围生儿不良结局[2]。TBA具有细胞毒性，可增加细胞膜生物毒性，导致血清谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)水平升高，加重肝功能损伤，导致胎儿在宫内安全性降低，进而导致不良结局[3]。但目前关于GOT、TBA与ICP患者早产的关系仍在探索之中，鉴于此，本研究旨在分析ICP患者早产的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年10月至2020年8月光山县人民医院收治的184例ICP患者为研究对象。184例ICP患者，年龄22～36岁，平均(28.26±1.97)岁；受教育程度为高中及以下51例，大专及以上133例；产妇类型为初产妇133例，经产妇51例；ICP病情程度为轻中度119例，重度65例；既往病史为高血压30例，糖尿病50例；确诊时孕周20～36周，平均(30.49±1.24)周。患者及其家属知晓本研究内容，并签署知情同意书。本研究经光山县人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准(1)纳入标准：①ICP符合《妇产科学》[4]相关诊断标准，且经肝脏超声、肝功能测定等确诊；②于光山县人民医院建卡，并定期产检，获得分娩后随访结果；③年龄≥20岁；④入院待产时孕周28～<37周；⑤全身状况良好，无严重产科并发症或内外科合并症。(2)排除标准：①合并胆道阻塞疾病、胆囊疾病、慢性肝胆疾病；②多胎妊娠；③合并免疫性疾病；④合并中央性前置胎盘、瘢痕子宫；⑤病毒性肝炎；⑥合并重度子痫前期；⑦围生期胎儿病死。

1.3 研究方法

1.3.1早产评估及分组 对ICP患者随访至分娩，参照《妇产科学》[4]中相关标准评估早产发生情况。出生时胎龄为28～<37周的活产新生儿即为早产儿，纳入发生组，其余纳入未发生组。

1.3.2血清TBA、GOT水平检测 患者确诊时，取其空腹外周肘静脉血3 mL，以3 500 r·min-1速率离心15 min，离心半径为13.5 cm，取上清液。采用循环酶法检测血清TBA水平，试剂盒选自武汉中太生物技术有限公司；采用速率法检测血清GOT水平，试剂盒选自福建三迪生物技术有限公司。相关操作需严格遵照试剂盒说明书进行。

1.3.3一般资料采集分析 询问并记录患者一般资料，内容主要包括年龄、受教育程度、产妇类型、ICP病情程度、既往病史、确诊时孕周等。

2 结果

2.1 100例ICP患者早产发生情况随访至患者分娩，184例ICP患者经评估有42例早产，占22.83%(42/184)。

2.2 发生组和未发生组一般资料及确诊时血清TBA、GOT水平发生组重度ICP占比、确诊时血清TBA、GOT水平均高于未发生组(P<0.05)。两组其他一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 发生组与未发生组一般资料及确诊时血清TBA、GOT水平比较

2.3 ICP患者发生早产的多因素logistic回归分析将ICP病情程度、确诊时血清TBA、GOT水平作为自变量，并对自变量说明赋值。见表2。将ICP患者早产情况作为因变量(发生=1，未发生=0)，多因素logistic回归分析结果显示，重度ICP、确诊时血清TBA、GOT过表达是ICP患者早产的影响因素(P<0.05)。见表3。

表2 赋值说明

3 讨论

ICP是妊娠期特有的并发症，发病机制尚不明确，且ICP诊断、管理与治疗等都存在较大的争议，长时间治疗可引起胎死宫内，增加剖宫产、早产等不良结局风险。因而早期评估、预测ICP患者的妊娠结局具有重要意义。

TBA升高是ICP患者具有特征意义的生化改变，患者高胆汁酸血症，可导致TBA沉积于胎盘，致绒毛间腔狭窄，胎盘血流灌注量降低，胎盘内一氧化氮含量减少，引起子宫平滑肌敏感性增加，进而诱发早产[5]。且临床多项研究表明，TBA升高是导致ICP患者妊娠不良结局的重要因子[6-7]。此外，ICP患者发病时除了伴随TBA水平异常升高，其肝功能也可能出现异常，而GOT是反映肝功能损害的敏感性标志物之一，GOT过表达可直接导致胎盘表面绒毛间隙狭窄，引发血管痉挛，降低胎盘功能，进而导致妊娠不良结局[8]。由此推测，血清TBA、GOT水平可能与ICP患者早产存在一定的联系。

本研究结果显示，确诊时发生组血清TBA、GOT水平高于未发生组，进一步经多因素logistic回归分析发现，确诊时血清TBA、GOT过表达与ICP患者早产有关。分析其原因可能是，血清TBA过表达可影响胎儿类固醇物质代谢，致雌三醇前体脱氢表雄酮大量堆积，并通过胎盘形成大量活性的雌二醇，引起子宫平滑肌敏感性增加，子宫收缩加剧，进而增加早产的风险[9]。且TBA可激活子宫肌细胞催产素受体路径，进一步增加子宫肌纤维对催产素的敏感性，诱发早产。此外，TBA对胎盘、胎儿有毒性作用，引起胎盘母体面绒毛缺血性坏死灶增多、滋养层细胞增生等，从而影响胎盘的合成和运转功能，导致胎盘的氧储备能力下降，一旦发生应激性刺激(如宫缩)，可引起胎儿窘迫，进而增加早产风险[10]。临床研究发现，胆汁酸可通过细胞能量衰竭及氧自由基等机制破坏肝细胞膜，增加肝细胞通透性，导致GOT溢出细胞外，引起血清GOT水平上升[11]。GOT过表达提示肝功能受损，导致肝细胞对胆汁摄入、合成及分泌障碍，影响胎儿正常生理功能，增加早产儿发生率。且妊娠期因新陈代谢、雌激素等的增加可导致母体肝脏负担加重，当肝功能受损时，增加母体一系列并发症，影响妊娠结局，增加早产风险[12]。此外，肝细胞损伤可导致雌激素灭活减少，雌激素过多引起子宫对内源性缩宫素的敏感性增加，易诱发宫缩，导致早产。由此可见，血清TBA、GOT与ICP患者早产密切相关。

因此，临床可通过检测血清TBA、GOT水平对ICP患者早产情况进行预测。但本研究也有局限，如未观察ICP患者妊娠期血清TBA、GOT的动态变化，关于二者因果关系还需今后进一步研究证实。除血清TBA、GOT外，本研究还发现重度ICP与早产存在一定的关系，主要是由于ICP病情越重，患者血清TBA、GOT越高且持续时间越长，胎盘功能受损越严重，发生早产的风险越高。因ICP病情程度是公认影响ICP患者妊娠结局的相关因子，本研究将不进行具体分析。

综上所述，血清TBA、GOT过表达与ICP患者早产密切相关，二者过表达提示患者早产风险较高，未来临床可考虑早期监测血清TBA、GOT水平，可能对评估、预测ICP患者早产具有积极的意义。