肾小球滤过率估算公式评价老年慢性肾脏病的准确性比较

焦圆圆，姜世敏，张丹阳，王 莹，李文歌★

（1.中国医学科学院北京协和医学院 研究生院，北京 100730；2．中日友好医院 肾病科，北京 100029）

随着人口老龄化，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为影响人类健康的主要疾病之一。2017年全球约有6.97 亿CKD 患者，全球患病率为9.1%，老年人占比逐渐增加。自1990年以来，CKD 患病率增加了29.3%。2017年新增CKD患者3.58 千万，其中约1/3 来自糖尿病肾病[1]。估算肾功能不能单纯依据血肌酐，因糖尿病患者的血肌酐测定受检验方法、肌肉含量等影响，老年人则受本身肌肉含量、摄入差异影响，故应首选肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）估算公式代表肾功能。但目前适用于估算老年及糖尿病患者的GFR 的公式一直存有争议，本研究目的在于对比不同GFR 估算公式评估老年人群肾功能的准确性及糖尿病对公式的准确性有无影响。本研究已通过我院伦理委员会批准（伦理号：2018-43-K32）。

1 研究对象

收集2013年1月～2020年9月在中日友好医院住院行肾动态显像 （emission computed tomography，ECT） 且年龄＞60 岁的老年CKD 患者。排除标准 （符合一条即排除）：（1） 临床资料不完整；（2）合并心功能不全；（3）水肿及胸腹腔积液；（4）白血病或恶性肿瘤；（5）泌尿系梗阻；（6）接受肾脏替代治疗。根据有无糖尿病及年龄60～69岁、70～79 岁及≥80 岁等进行亚组分析。

2 方法

2.1 测定方法

收集住院患者的一般资料，包括年龄、性别、身高、体重、血肌酐、糖尿病病史、原发疾病、肾ECT 等，血肌酐为肾ECT 前行酶促法空腹检测。99Tcm-DTPA Gates 法测定GFR 值 （99Tcm-DTPA glomerular filtration rate，rGFR）。

2.2 估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）计算公式及标准化GFR

3 个公式分别为：全年龄段（ full-age-spectrum，FAS）公式[2]；柏林倡议研究（Berlin Initiative Study，BIS）公式[3]；慢性肾脏病流行病学合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration group，CKD-EPI）公式[4]。采用DuBois 方程[5]计算体表面积（BSA），将rGFR 和eGFR 按BSA 公式标准化后GFR 单位为ml/（min·1.73m2）。

2.3 统计学方法

应用SPSS19.0 和MedCal 15.2 进行统计学分析。以rGFR 为金标准，采用Bland-Alman 法对3种公式计算的eGFR 与之进行一致性分析。偏倚和精确度分别定义为各公式计算所得eGFR 与rGFR 差值的中位数和四分位数间距（IQR）。将各估算公式计算的eGFR 与rGFR 差值不超过rGFR±30% 的eGFR 所占的比例P30 以及差值的均方根误差（RMSE）作为准确度（P30 越大，RMSE越小，准确度越高）。非正态、方差不齐连续变量组间差异比较采用非参数检验，计数及百分比资料组间差异比较采用卡方检验。

3 结果

3.1 基线情况

入选474 例，其中CKD 1 期30 例、2 期121例、3 期199 例、4 期97 例、5 期（非透析）27 例。糖尿病患者198 例，中位年龄67 岁；非糖尿病患者中位年龄71 岁。表1 示，不同年龄组患者的Scr（血肌酐）以及rGFR 和各个公式估算eGFR 的中位数的差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

表1 入选患者年龄分组基线情况（n=474）

3.2 各公式计算eGFR 与rGFR 的糖尿病亚组的中位数

入选病例总体 rGFR 中值为 46.60（29.21，66.42），入选病例各估算公式计算得到的eGFR 中值均低于rGFR 中值。表2 示，糖尿病组BIS 公式估算所得eGFR 中值及四分位数最接近rGFR，非糖尿病组EPI 公式估算eGFR 中值最接近rGFR，但BIS 公式估算eGFR 四分位数与rGFR 的四分位数最接近，同时各个公式估算eGFR 中值糖尿病组均低于非糖尿病组。

表2 糖尿病亚组3 组公式eGFR 结果比较M（P25，P75），ml/(min·1.73m2）

3.3 应用Bland-Alman 一致性分析探讨糖尿病是否影响不同公式计算的eGFR 准确性

各估算方程eGFR 与rGFR 的平均值和差值为横纵坐标轴绘制Bland-Altman，显示FAS、BIS、EPI 公式的95%一致性界限 （LoA） 的值依次为54.6、50.7、58.5；不合并糖尿病组患者中依次为53.4、50.4、58.6；合并糖尿病组患者为56.3、51.3、58.4。可见在所观察人群中，无论有无合并糖尿病BIS 的精确度要优于其他方程。

3.4 各公式在整体及亚组中的表现

整体样本中，BIS 公式的偏差最小（Median BIS＜EPI＜FAS）、精确度与FAS公式接近（IQR BIS≈FAS＜EPI），准确度优于FAS 和EPI 公式（P30 BIS＞FAS＞EPI，RMSE BIS＜FAS＜EPI）。表3示，糖尿病亚组及非糖尿病亚组中均与整体样本结果相同，即BIS 优于FAS 及EPI 公式，但糖尿病组各个公式的偏差要大于非糖尿病组 （FAS-4.94 vs -2.55，BIS -2.82 vs -0.86，EPI -4.24 vs -1.86）、准确度要略小于非糖尿病组但差异无统计学意义。

表3 以Gates 法GFR 为参考标准时各种eGFR 公式的偏倚、精确性及准确性

4 讨论

准确应用公式估算肾小球滤过率对于CKD患者的诊断、分期及治疗具有重要意义，同时对于评估患者肾功能、指导用药剂量以及预后判断亦至关重要。老年人因合并较多基础疾病，应用多种药物治疗机会亦增加，故选择适用于老年人的肾小球滤过率公式对于指导临床尤为重要。

4.1 肾小球滤过率估算公式

2009年Levey 等基于8254 例研究对象开发了EPI 公式[4]，其准确度和精确度均优于既往的MDRD，同时在2012年对CKD-EPI 公式[6]进行了升级，纳入了老年、糖尿病等人群，并被改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）指南推荐为估算肾小球滤过率的标准公式。2012年，德国开发了针对＞70 岁人群的BIS 公式[3]，其准确度和精确度均显著优于CKD-EPI公式。2016年，Pottel 等发布的FAS 公式（纳入6870 例）[2]，首次覆盖全部年龄，在老年患者中，与CKD-EPI 及BIS 公式相比，FAS 公式偏倚更小，准确性更高。在本研究中，BIS 公式的偏倚最小，准确性最佳；FAS 公式的精确性略优于BIS，但优势不明显；EPI 公式的偏倚最大，精确性及准确性最差。本结果中3 种公式估算的GFR 趋势与徐冷楠等[7]研究一致。Yong 等[8]证实在中国老年患者中，与EPI 公式相比，FAS 公式偏倚更小、准确性更高，这一结果与本研究一致。针对本研究与Pottel 等的研究结果不一致可能是由于人种差异[9]（FAS 公式的研发纳入患者均为欧洲人）。

4.2年龄及糖尿病等因素对公式影响

3 组公式中均可见老年人GFR 随年龄增长而呈现下降的趋势，这一结果与既往报道相符[10]。在年龄的亚组分析中，无论是60～69 组、70～79 组还是≥80 组，均可见BIS 公式的偏差最小，准确度最高（BIS＞FAS＞EPI 且差异有统计学意义）。除年龄因素影响不同公式估算GFR 的准确性，糖尿病因素亦不容忽视，且糖尿病肾病是导致慢性肾脏病的最主要病因[1]。Sergio 等[11]研究认为糖尿病影响各个估算公式的准确性且容易造成慢性肾脏病错误分期。而Guo 等[12]以21723 例老年糖尿病患者为研究对象，比较CG 公式、BIS 公式、MDRD公式、CKD-EPI 公式及瑞金方程等的应用价值，发现很难用上述公式来估算精确的GFR 值。本研究的糖尿病亚组分析中，无论是否合并糖尿病均可见BIS 公式偏倚最小，准确性最高。但糖尿病组与非糖尿病组相比，糖尿病组各个估算公式的偏倚更大，准确性更低，但2 组BIS 公式的准确性接近（P30 糖尿病组70.2% vs 非糖尿病组70.65%），Bland-Altman 分析亦证实BIS 公式在2 组中的一致性限度即精确度相近。

4.3 本研究局限

研究缺少胱抑素C 的检测，而基于或联合胱抑素C 的公式对于肾损伤患者肾功能的评估更为准确，比单纯使用血肌酐效果更佳[13，14]。本研究使用的参考标准为99Tcm-DTPA 肾动态显像法，而非美国核医学会推荐的99Tcm-DTPA 双血浆法[15]。对中国老年人，BIS 方程对肾功能的评估可能更准确，但其在糖尿患者群中应用存在的偏差亦不容忽视。

当前，我国尚无权威机构推荐的GFR 估算公式，这可能与不同研究机构采用的金标准不同且样本量小有关。建立一个准确性良好、标准化及易推广的以我国人群为研究对象涵盖各个年龄段及糖尿病患者的GFR 估算公式刻不容缓。