成人起病型嗜酸性哮喘患者的气道重塑与肺功能的相关性分析

韩婷婷，梁志冉，师美娟，何立宇，金晨望，郭佑民

（1.西安交通大学第一附属医院医学影像科，陕西西安 710061；2.天津医科大学肿瘤医院，天津 300060；3.西安交通大学第二附属医院医学影像科，陕西西安 710004）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种由多种炎症细胞及细胞因子参与的呼吸系统慢性炎症性疾病[1-2]，其发病率在全球范围内呈逐渐上升趋势[3]。目前普遍认为，哮喘是一种具有复杂病理生理改变的异质性疾病，根据哮喘的发病年龄、气流受限的程度、气道炎症的性质、症状的严重程度及哮喘的控制水平可以分为不同的表型[4]。成人起病型嗜酸性哮喘作为严重哮喘中最难治疗的一种亚型[5]，常需要依赖大剂量口服糖皮质激素治疗，生活质量较差[4]。近些年研究表明，生物制剂能够完全控制此型难治性哮喘，并且成为口服皮质类固醇激素的安全有效替代品，有效控制该型哮喘患者的严重症状及发作频率，改善患者的肺功能，提高生活质量[6]。因此，了解成人起病型嗜酸性哮喘的发病机制，对于指导该型哮喘患者的治疗具有重要意义。

随着新的医学影像技术的不断发展，定量CT作为一种无创性检查方法，在定量评估哮喘患者的气道及肺实质改变中起重要作用[7]。既往利用定量CT评估该型哮喘的气道重塑研究较少。本研究旨在通过定量CT分析成人起病型嗜酸性哮喘患者的气道参数与肺功能的相关性，了解该型哮喘患者的气道重塑程度，为临床早期识别该型哮喘患者提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过“数字肺”多中心研究，回顾性分析2015年3月至2016年11月健康体检(正常)被试及哮喘患者共计94例。其中正常被试30例，男性16例，女性14例，平均年龄（53.93±9.74）岁。哮喘患者64例，依据外周血嗜酸性粒细胞计数是否大于0.3×109/L，分为嗜酸性哮喘组(EA组)和非嗜酸性哮喘组(NEA组)。嗜酸性哮喘组33例，男性19例，女性14例，平均年龄（62.73±11.62）岁。非嗜酸性哮喘组31例，男性16例，女性15例，平均年龄（58.10±11.72）岁。按照以下纳入和排除标准进行受试对象的选择。纳入的研究对象及家属均知晓本次研究并签署知情同意书。

正常被试纳入标准：①年龄大于18岁；②无肺部基础疾病，无呼吸系统症状及体征；③有完整清晰的胸部CT图像。排除标准：①既往胸部手术史；②胸部CT图像质量差。

哮喘患者纳入标准：①符合我国哮喘指南诊断标准；②初次诊断哮喘年龄大于18岁；③患者处于稳定期，即纳入研究之前至少1个月无急性发作；④有完整清晰的胸部CT图像。排除标准：①合并有慢性阻塞性肺气肿、支气管扩张、肺部感染、肺间质纤维化等其他胸部疾病或职业粉尘接触史；②既往胸部手术史；③胸部CT图像质量差。

1.2 仪器与方法

1.2.1CT扫描采用64层及以上CT扫描仪，于深吸气末屏气进行肺尖至肺底的扫描。检查前对受试者进行呼吸训练。扫描时受试者采取仰卧位，双臂上举抱头，头先进。扫描参数：管电压100 kV，管电流采用自动调制，机架旋转时间0.8 s，螺距0.984。重建算法采用骨算法，重建层厚1 mm。

1.2.2肺功能检查所有哮喘患者均在CT扫描后3 d内进行肺功能检查。检查时嘱患者采取坐位，吸入支气管舒张剂后进行肺功能测定。测量参数包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)。

1.2.3定量CT近端大气道支气管参数的测量将受试者的CT图像传到“数字肺”平台，经软件自动处理得到右肺上叶尖段(RB1)、左肺上叶尖后段(LB1+2)、右肺下叶后基底段(RB10)、左肺下叶后基底段(LB10)支 气 管 的 管 腔 面 积(LA)、壁 厚(WT)、壁 面 积(WA)、壁面积百分比(WA%)。如软件识别支气管有误，则进行手动测量校正。为减小体表面积(BSA)对支气管测量结果的影响，采用校正后的LA/BSA、WT/√BSA、WA/BSA。

1.2.4定量CT远端小气道病变参数的测量将受试者的CT图像传至“数字肺”平台，经软件自动处理，测定并记录吸气相小于−950 HU像素占全肺体积的百分比（IN-950）、吸气相平均肺密度(mean lung density of inspiratory,MLDin)和吸气相肺体积(lung volume of inspiratory,Vin)。

1.3统计学分析采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(±s)表示。3组间计量资料差异性比较采用单因素方差分析(正态分布)或Kruskal-Wallis H秩和检验(非正态分布)，随后进行两两比较，采用LSD检验或成对比较。哮喘患者临床及计量资料差异性比较采用两独立样本t检验（正态分布）或Mann-WhitneyU检验（非正态分布）。计数资料差异比较采用卡方检验。分析支气管参数与肺功能的相关性采用Pearson相关（正态分布）或Spearman秩相关（非正态分布）。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料年龄在EA组、NEA组及正常被试组3组间差异具有统计学意义。两两比较结果显示，EA组患者年龄明显大于正常被试组(P=0.002)；NEA组与EA组、正常被试间年龄差异无统计学意义。性别、BMI在3组间差异无统计学意义。EOS计数在EA组与NEA组间差异具有统计学意义(P＜0.001)。病程时间、FEV1、FEV1/FVC、中性粒细胞计数在EA组与NEA组间差异无统计学意义（表1）。

表1 EA、NEA及正常被试的人口统计学资料Tab.1 Demographic characteristics of EA,NEA and normal groups

2.2 EA组、NEA组及正常被试组间定量CT参数的比较参数LA/BSA、WT/√BSA、WA/BSA在3组间差异具有统计学意义，EA组LA/BSA、WT/√BSA、WA/BSA均小于正常被试组。3组间WA%差异无统计学意义。参数Vin、IN-950和MLDin在3组间差异均无统计学意义，但IN-950在EA、NEA和正常被试组3组中呈下降趋势(表2，图1)。

图1 EA、NEA及正常被试间IN-950的比较Fig.1 Comparison of IN-950in EA,NEA and normal groups

表2 EA、NEA及正常被试定量CT参数的比较Tab.2 Comparison of quantitative CT parameters between EA,NEA and normal groups

2.3 定量CT参数与肺功能指标的相关性FEV1%和FEV1/FVC与近端大气道参数LA/BSA、WT/√BSA、WA/BSA、WA%的相关性均无统计学意义。FEV1%与IN-950和MLDin具有良好的相关性(P＜0.01)，FEV1/FVC与Vin、IN-950和MLDin具 有 良 好 的 相 关 性(P＜0.01，表3)。

表3 定量CT参数与肺功能指标的相关性分析Tab.3 Correlation between quantitative CT parameters and lung function

2.4 EOS与定量CT参数、肺功能指标的相关性EOS与IN-950呈正相关(r=0.343，P=0.011，图2)，余各定量CT参数与EOS相关性无统计学意义。EOS与肺功能指标FEV1%呈负相关(r=−0.343，P=0.015，图3)。

图2 EOS与肺气肿参数IN-950的散点图Fig.2 Scatter plot of EOS and emphysema parameter IN-950

图3 EOS与肺功能参数FEV1%的散点图Fig.3 Scatter plot of EOS and lung function parameter FEV1%

3 讨 论

气道重塑是指气道在慢性炎症刺激下所发生的气道结构变化。为研究成人起病型嗜酸性哮喘患者的近端大气道结构改变，本研究比较了EA组、NEA组及正常被试组近端大气道支气管参数的差异。结果显示，EA组的LA/BSA小于正常被试组，NEA组与EA组、正常被试组间差异无统计学意义。各组间LA/BSA均值比较显示，NEA组的管腔面积大于EA组，小于正常被试组。由此可以推断，随着嗜酸性粒细胞水平的升高，哮喘患者的支气管管腔狭窄程度加重。本研究结果与INOUE等[8]研究结论一致，该研究发现，与嗜酸性粒细胞计数较低的患者相比，嗜酸性粒细胞计数较高的哮喘患者伴有广泛的气道狭窄。然而，ALAGHA等[9]通过对14名持续性高嗜酸性粒细胞增多哮喘患者和10名无嗜酸性粒细胞增多的哮喘患者进行比较，发现伴有持续性严重高水平嗜酸性粒细胞的哮喘患者周边气道不伴有气道重塑的发生，可能由于该研究未将哮喘患者与正常被试者进行比较。GUPTA等[10]通过对重症哮喘患者右肺上叶尖段支气管（RB1）定量参数比较发现，嗜酸性和非嗜酸性哮喘中均存在严重的支气管壁增厚。本研究结果显示，EA组的WT/√BSA、WA/BSA小于正常被试组，NEA组与EA组、正常被试组在WT/√BSA、WA/BSA上的差异无统计学意义。GUPTA等[10]还发现，有持续性气流阻塞的重度哮喘患者与无气流阻塞的对照组相比，WA%显著增加。但本研究结果显示，WA%在EA组与NEA组、正常被试组间差异无统计学意义。这可能与本研究样本量过小，且CT定量测量软件不同导致的有关，将在以后的研究中对这些结论进行进一步探讨。哮喘气道的结构改变不仅发生在近端大气道中，也发生在远端小气道。通常将直径＜2 mm的气道称为小气道。定量CT虽然不能直接显示远端小气道的结构，但可以对小气道病变进行间接测量。本研究通过肺密度间接定量评估小气道的结构改变，结果显示，肺功能指标FEV1%、FEV1/FVC均与IN-950呈负相关，EOS与肺气肿参数IN-950呈正相关。本结论与KIM等[3]研究结论一致，该研究得出肺气肿指数与FEV1、FEV1/FVC呈负相关。由此可以得出，肺气肿参数IN-950可能是评价EA患者小气道病变较为敏感的影像学指标。此外，与既往研究结果一致，EOS与肺功能指标的相关性分析显示，EOS与FEV1%呈负相关，提示随着嗜酸性粒细胞计数水平的升高，哮喘患者的气流受限程度加重。DE GROOT等[11]通过比较外周血嗜酸性粒细胞增高和非嗜酸性粒细胞增高的成人起病型哮喘患者的严重程度发现，伴有嗜酸性粒细胞增高的哮喘患者的肺功能异常更明显，FEV1%显著降低，具有明显的气流受限。UIRIK等[12]通过对180例哮喘患者纵向评估发现，随着外周血EOS水平升高，FEV1%下降显著。说明FEV1%可能是评估嗜酸性哮喘患者气道重塑程度的临床特异性指标。

本研究尚具有一定的局限性：本研究被试均来自“数字肺”多研究中心，无法保证CT扫描机型的完全一致性，可能对研究结果产生影响；此外，样本量较小，本研究的结论无法推断整个哮喘人群，还需在今后的研究中扩大样本量。

综上所述，成人起病型嗜酸性哮喘患者的气道重塑发生于整个气道，肺气肿参数IN-950可能是评价EA患者小气道病变较为敏感的影像学指标，FEV1%可能是评估该型哮喘患者气道重塑程度的临床特异性指标。