长效粒细胞刺激因子预防化疗后粒细胞减少的临床观察

方月兰

中性粒细胞减少症是恶性肿瘤患者接受化疗过程中最常见的剂量限制性毒性之一。重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）可降低化疗后中性粒细胞减少性发热（FN）的发生风险。每个化疗周期需要连续多次给药、出现局部皮损，导致患者治疗的依从性下降，从而影响化疗疗程、剂量的充足进行，最终出现疾病进展。而长效人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是聚乙二醇化修饰的rhGCSF，其半衰期长达15～80 h，清除速度随体内中性粒细胞含量出现变化，体内中性粒细胞数值较高时、清除速度加快，数值较低时、清除速度则减慢，每一化疗周期仅需给药1次。李惠平等研究217例含多种瘤种患者于化疗结束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF，中性粒细胞减少性发热（FN）初级预防组发生率为4.9%，次级预防发生率为7.2%；初级与次级预防的FN发生率均在治疗第2个周期显著低于第1个周期；药物相关不良反应主要为骨痛，患者Ⅰ/Ⅱ度骨痛发生率为3.7%（8/217），Ⅲ/Ⅳ度骨痛发生率为1.8%（4/217）。本专题旨在观察PEG-rhG-CSF在多瘤种既往化疗出现Ⅲ/度中性粒细胞减少患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 分析2019年10月-2020年10月本医院28例既往化疗后出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少恶性肿瘤患者。入组标准：年龄18～75岁，PS评分＜2分；经病理或组织、细胞学确诊的胃癌、汗腺癌、食管癌或非小细胞肺癌等其他恶性肿瘤患者；生存期可能大于3个月的患者；既往化疗后出现过Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，下一步化疗周期计划使用原方案化疗；血常规、肝肾功能及心电图等相关检查无明显化疗禁忌。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 符合入组条件的胃癌、汗腺癌、食管癌或非小细胞肺癌等其他符合入选条件的恶性肿瘤患者，患者既往相同方案化疗周期内出现过Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，化疗周期结束后即给予PEG-rhG-CSF预防中性粒细胞减少的发生。

1.2.2 给药方法 化疗结束后24～48 h可交替选择两侧上臂的适宜注射位置给予PEG-rhGCSF皮下注射，体质量＜45 kg者给药3 mg/次，而≥45 kg者则给药6 mg/次，或者100 ug/kg，每一化疗周期仅皮下给药1次。

1.2.3 疗效指标 主要疗效指标：各入组患者化疗后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生情况（绝对中性粒细胞计数ANC＜0.5×10/L，或＜1×10/L）。安全性评价包括患者骨、肌肉酸痛及其他相关症状的发生、严重程度，症状的持续时间等。

1.3 统计学分析 因本研究目前纳入病例较少，仅对主要疗效指标Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生情况及不良反应进行统计描述。

2 结 果

2.1 患者特征 入组28例患者，包括食管癌、胃癌、汗腺癌、非小细胞肺癌等患者，全部纳入分析。每例患者均至少完成1个以上化疗周期，全部28例患者均完成了1个以上用药周期，可评价疗效；均为次级预防。

2.2 有效性评价 ①既往化疗后均出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，其中Ⅲ度17例，Ⅳ度11例。②化疗后预防给予PEG-rhG-CSF后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率：Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为2例（2/28），Ⅲ度中性粒细胞减少8例(8/28)，明显降低了化疗后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率。

2.3 安全性评估 与PEG-rhG-CSF相关的不良反应为骨及肌肉酸痛，均以轻度为主，3例患者出现Ⅰ/Ⅱ度骨及肌肉酸痛，予以解热镇痛药如美洛昔康15 mg qd口服2～3天即明显缓解，提示耐受性良好；其中1例患者既往rhG-CSF给药致局部皮损，调整给药后皮损基本修复。

3 讨 论

rhG-CSF是恶性肿瘤患者接受化疗后出现中性粒细胞减少的有效防治药物，2019年美国国立癌症网络（NCCN）与2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）均推荐PEG-rhG-CSF用于既往化疗后出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少患者的次级预防，每一化疗周期仅需给药1次，明显提高了患者对化疗的依从性，使得患者计划性化疗方案得以足量、足程并且能够安全顺利实施。

本研究纳入28例既往化疗后均出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少患者，预防给药后Ⅳ度中性粒细胞减少2例（2/28），Ⅲ度中性粒细胞减少8例，明显降低了化疗后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率，效果较好且不良反应轻微。石远凯等开展聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEGrhG-CSF）和重组人粒细胞集落刺激因子（rhGCSF）预防化疗后中性粒细胞减少症的有效性和安全性的研究，其中试验周期给予PEG-rhGCSF，对照周期每日一次rhG-CSF；结果显示入组104例肿瘤患者，在103个试验周期和100个对照周期中，ANC＜1.5×10/L的发生率分别为30.00%和20.00%（差异无统计学意义）；不良反应均为骨肌肉疼痛、乏力等，发生率与严重程度相似。石远凯等多中心临床试验PEG-rhG-CSF预防中性粒细胞减少症的有效性和安全性研究，对需接受多周期化疗的肺癌、卵巢癌等恶性实体瘤患者连续2～4个周期预防性给予PEG-rhG-CSF，结果显示PEG-rhG-CSF初级预防后，4级中性粒细胞减少症的发生率从第1个化疗周期的4.76%（13/273）分别降至2～4个周期的1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96），3级中性粒细胞减少症的发生率从第1个化疗周期的11.36%（31/273）分别降至2～4个周期的6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96）；次级预防给药后，4级中性粒细胞减少症的发生率由初筛期的25%（7/28），分别降至后续1～3个周期的3.57%（1/28）、0（0/28）和6.67%（1/15），且安全耐受性良好。

目前，在我国PEG-rhG-CSF主要用于既往出现过重度粒细胞减少的次级预防临床相关实践。黄真等共纳入62例骨肉瘤化疗患者（试验组27例，对照组35例），试验组3/4度中性粒细胞减少的总发生率显著降低；对照组出现1例粒细胞缺乏性发热，试验组则无FN发生。缪亚军等研究纳入80例乳腺癌术后患者，随机分为观察组和对照组各40例，观察组在化疗结束后48 h给予PEGrhG-CSF，对照组则给予短效人粒细胞刺激因子（rhG-CSF），观察组粒细胞减少发生率12.5%，粒细胞缺乏发生率2.50%，抗生素使用率5.0%，分别低于对照组的32.5%、15.0%和20.0%，差异均具有统计学意义（

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＜0.05）。苏家林等研究接受化疗的宫颈癌、卵巢癌的患者，按化疗结束后用药的不同分为两组，每组30例（30周期）:A组化疗结束后48 h予以PEG-rhG-CSF6mg皮下注射，B组予以短效人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）200 ug注射，qd共5天；结果显示A组中性粒细胞减少、FN少于B组，但差异无统计学意义（

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＞0.05），A组发生骨及肌肉酸痛者明显少于B组（

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＜0.05），两组疲乏、皮疹发生率相似，显示使用PEG-rhGCSF可预防粒细胞减少的发生，且毒副反应轻微。

本研究结果显示，既往出现Ⅲ/Ⅳ中性粒细胞减少共28例患者化疗后接受PEG-rhG-CSF给药预防粒细胞减少，其中2例患者出现Ⅳ度粒细胞减少，8例患者出现Ⅲ度中性粒细胞减少，16例患者仅出现Ⅰ/Ⅱ度中性粒细胞减少，约降低了60%的化疗后Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少风险及其他相关并发症发生风险，虽然长效粒细胞刺激因子的费用较短效昂贵，但有效缩短了住院时间，降低了并发症风险及相关费用，提高了患者对化疗的依从性与满意度，且毒副反应轻微，生活质量明显提高。但目前纳入病例数较少，值得临床进一步研究。