表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性

熊安对，潘晓青

(中国人民解放军联勤保障部队第九九○医院信阳院区 呼吸肿瘤科，河南 信阳 464000)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是临床中常见的肺癌类型，发病率高，因临床症状隐匿，多数患者不能得到及时治疗，确诊时已处于疾病晚期，手术治疗效果不佳[1]。此外，多数NSCLC患者的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)存在基因突变[2]，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs)作为治疗EGFR突变的NSCLC的首选药，可有效延长患者无进展生存期，但长时间用药后患者均存在不同程度的耐药[3]。相关研究显示，甲磺酸阿帕替尼在晚期NSCLC患者治疗中具有较好的抗肿瘤活性[4]。本研究旨在探讨EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼联合治疗晚期NSCLC的效果及安全性。

2013年，深圳市水务局以党的十八大精神为指引，不断加快水务改革发展，着力完善水安全、水资源、水环境、水生态“四位一体”的工作格局，取得显著成效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择中国人民解放军联勤保障部队第九九○医院信阳院区2018年9月至2020年7月收治的86例晚期NSCLC患者作为研究对象。按照治疗方案分为观察组(44例)和对照组(42例)。对照组男、女各21例；年龄35～67岁，平均(51.34±3.98)岁；临床分期Ⅲb期29例，Ⅳ期13例；鳞癌6例，腺癌24例，鳞腺癌12例。观察组男23例，女21例；年龄35～67岁，平均(51.42±3.94)岁；临床分期Ⅲb期30例，Ⅳ期14例；鳞癌7例，腺癌25例，鳞腺癌12例。两组患者的一般资料(性别、年龄、分期等)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九九○医院信阳院区医学伦理委员会审核批准。

公路桥梁一般所表现的复杂性，主要是指公路桥梁要根据桥址处的地质情况、公路桥梁投入使用后的承载能力等多种因素的考虑后，对桥梁每一个部位单独确定施工技术及施工方案。公路桥梁的建设周期一般较长，这主要是由于公路桥梁修建的地方一般都是跨越河流或地质条件特殊的地段，这样就需要特殊的施工技术来完成公路桥梁每部分的修建。由于公路桥梁建设的复杂性及周期长，其所涉及的方面就会较多。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①与《中国非小细胞肺癌放射治疗临床指南(2020版)》中NSCLC的诊断标注相符[5]；②预计生存期>3个月；③可测量病灶数量≥1；④患者家属对本研究内容知情，自愿签署知情同意书。(2)排除标准：①心、肝、肾等重要器官功能严重衰竭；②合并其他恶性肿瘤；③临床分期Ⅰ～Ⅱ期；④临床资料不完整。

2.2 血清肿瘤标志物水平治疗前，两组CEA、CA125、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CEA 、CA125、CYFRA21-1水平均降低，且观察组水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

1.3.1基础治疗 密切监测患者生命体征(包括血压、心率等)，每7 d检验1次尿常规，观察咳嗽、咯血及手足皮肤情况。

由图5可知，厌氧条件活化所得酵母菌株的自溶性比有氧条件活化所得菌株较高，但与普通活化处理相比，除NOS3N2和NOS2N3外，其余处理组差异不显著。酵母自溶过程中释放的甘露糖蛋白等胶体类物质，可提高酒样中蛋白质和酒石酸的稳定性，并与芳香化合物相互作用，提升葡萄酒酒体的饱满度。选择蛋白质合成能力强，发酵结束后能迅速自溶的酵母菌对提升起泡葡萄酒品质具有重要作用[22]。

2.3 不良反应发生情况两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

1.3.2对照组 接受EGFR-TKIs治疗。口服盐酸厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120060)，每天1次，每次150 mg；口服吉非替尼(AstraZeneca UK Limited，国药准字J20180014)，每天1次，每次250 mg。持续治疗2个周期。

1.3.3观察组 在对照组基础上早餐后1 h温开水口服甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)，每天1次，每次500 mg，连续用药7 d，调整剂量为每天1次，每次250 mg，4周为1个周期，持续治疗至患者病情发生进展、死亡。持续治疗2个周期。

2 结果

2.1 疾病控制率观察组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

1.3 治疗方法

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

1.4 观察指标(1)疾病控制率。参照临床实体瘤评价标准，分为疾病稳定(stability disease，SD)、疾病进展(progression disease，PD)、部分缓解(partial remission，PR)、完全缓解(pathologic complete response，CR)[6]。疾病控制率为CR、PR、SD率之和。(2)血清肿瘤标志物水平。治疗前后抽取患者空腹清晨静脉血4 mL，离心后收集上清液，通过酶联免疫吸附实验测定血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、角蛋白 19 片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，试剂盒购自美国USCNLife科技公司。(3)不良反应发生情况，包括高血压、腹泻、手足综合征等。

表3 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

肺癌为常见的恶性肿瘤，发病率合病死率高，NSCLC作为其最主要的类型，我国每年发病人数高达78.7万左右，居国内恶性肿瘤发病率首位，严重影响患者的生命健康[7-8]。NSCLC诱发因素较多，且发病机制尚未完全明确。目前，临床治疗中以抑制或阻断肿瘤新血管形成为主要治疗NSCLC方案，常用药物主要为酪氨酸激酶抑制剂等。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)结合，激活VEGFR的酪氨酸激酶活性，诱导血管内皮细胞增生和新血管形成，从而导致肿瘤细胞增殖，患者病情加重[9-10]。EGFR-TKIs通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，临床疗效较好，但患者易产生耐药性，无法维持长期治疗[11]。甲磺酸阿帕替尼作为小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，通过高选择性地与VEGF受体2的ATP位点结合，阻断VEGF/VEGFR通路，影响肿瘤增殖信号传递，减少抗肿瘤新血管形成，从而发挥抗肿瘤活性[12-13]。

1 认定数量与类型 2008年6月，第一批7个生物标志物获得FDA资格认证，包括白蛋白、β2-微球蛋白、丛生蛋白 （根据国际生命科学研究所、健康与环境科学研究所、肾毒性工作组提供的数据，丛生蛋白的特定COU于2010年被进一步明晰）、胱抑素C、肾损伤分子-1（KIM-1）、总蛋白和三叶因子-3，它们能快速而准确地评价创新药物对肾损伤的确定部位[10]。迄今为止，共有14个生物标志物通过BQP获得资格认证，包含临床前安全性生物标志物，用于临床试验中患者选择的临床生物标志物和用于临床试验的富集设计的生物标志物，见表4。

本研究将EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼用于治疗晚期NSCLC患者，结果显示，观察组疾病控制率高于对照组，提示EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼可有效提高晚期NSCLC患者疾病控制率。吴洪波等[14]将EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼用于晚期NSCLC患者的治疗中，疾病控制率为100%，临床疗效较好，与本研究结果一致。本研究结果显示，观察组和对照组经治疗后血清肿瘤标志物水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，表明EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼，能够有效降低晚期NSCLC患者血清肿瘤标志物水平。CEA是一种糖蛋白，在肺癌组织中阳性率高达85%[13]，且随着肿瘤细胞增殖活跃性升高而增多；CYFRA21-1是肺泡上皮细胞凋亡的重要产物，与患者预后密切相关。有研究显示，晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼治疗后，血清肿瘤标志物水平明显下降[15-16]。本研究结果显示，EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期NSCLC过程中，患者高血压、腹泻、手足综合征、蛋白尿等不良反应发生率未见明显增加。分析原因，第1周时，甲磺酸阿帕替尼给药为每日500 mg，为避免药物诱发严重的高血压、蛋白尿等不良反应，后续调整剂量为每日250 mg，患者耐受性升高，不良反应发生率降低，与王海莉等[12]研究结果一致。

综上所述，EGFR-TKIs联合甲磺酸阿帕替尼应用于晚期NSCLC患者，可有效提高疾病控制率，降低患者血清肿瘤标志物水平，且不增加不良反应发生率。