术前血清MMP-9、SAA水平与结肠癌患者右侧完全结肠系膜切除术预后的关系

李勇，李舒明，张安伟

(信阳市第四人民医院 普通外科，河南 信阳 464100)

完全结肠系膜切除术(completed mesocolic excision，CME)是治疗早中期结肠癌(colon cancer，CC)患者规范性方法，可达到消除微小病灶、预防远处转移及复发的目的，但由于不同病理特征、患者耐受性等因素影响，部分患者术后局部复发转移风险较高，预后较差[1]。因此，寻求可评估、预测CC患者预后的指标具有必要性。恶性肿瘤细胞侵袭、转移是疾病进展的根本原因，而基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)可破坏细胞屏障与基底膜，促使肿瘤细胞转移与侵袭，在多种恶性肿瘤发生及发展中发挥重要作用[2]。淀粉样蛋白A(serum amyloid-A，SAA)是一种血清炎症标志物，炎症反应可导致细胞过度增殖，引起细胞DNA损伤，使得细胞向转移性疾病发展，最终导致恶性肿瘤细胞转移、侵袭等[3]。可见，血清MMP-9、SAA水平参与肿瘤进展进程，可能与CC患者行右侧CME预后具有一定的关系。本研究旨在分析术前血清MMP-9、SAA水平与CC患者行右侧CME预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经信阳市第四人民医院医学伦理委员会审核审批。选取2018年4月至2020年4月信阳市第四人民医院收治的100例CC患者为研究对象，患者及家属签署知情同意书。100例CC患者中，男68例，女32例；年龄42～73岁，平均(58.67±3.19)岁；术前临床分期为Ⅰ期47例，Ⅱ期37例，Ⅲ期16例；病理细胞类型为腺癌85例，腺鳞癌15例；大体类型为溃疡型62例，隆起型38例；伴肿瘤家族史22例，伴高血压疾病30例，伴糖尿病24例；美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)[4]分级为Ⅰ-Ⅱ级59例，Ⅲ级41例。

1.2 入选标准(1)纳入标准：①符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[5]中CC相关诊断标准，且经结肠镜、钡灌肠等检查确诊；②行右侧CME治疗，术后均获得定期随访，随访时间至少为1 a，至患者疾病局部复发或至截止随访日期结束；③ASA分级为Ⅰ～Ⅲ级；④年龄≥18周岁；⑤术前检查未见远处转移。(2)排除标准：①术前接受放化疗的患者；②伴有结直肠癌病史的患者；③伴有明确感染、凝血功能异常的患者；④术中更改手术方式的患者；⑤合并其他恶性肿瘤的患者；⑥合并出血、穿孔、梗阻等需进行急诊手术的患者。

1.3 研究方法

1.3.1预后评估及分组方法 所有患者均接受右侧CME治疗，患者取仰卧位，行气管插管全身麻醉，锐性分离腹膜后紧密、肠系膜后叶，充分暴露结肠供血血管根部，行高位结扎术，然后游离肠管，切除肿瘤，清除淋巴结，冲洗止血并常规缝合，留置引流管，术毕。术后均获得随访结果，随访至患者术后局部复发转移或至随访截止日期结束(2021年4月)。随访人员每个月对患者进行电话随访，患者每3～6个月到院复查，参照《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》评估预后情况。若影像学下(CT、MRI等)可见转移病灶或肠镜下取病理组织可找到肿瘤细胞则确诊CC；局部复发为出现吻合口、盆腔脂肪组织及侧壁、输尿管、膀胱等部位的新发肿瘤；远处转移为肝、肺、脑、骨等部位出现与原发肿瘤病理类型一致的新发肿瘤组织，或腹膜出现种植的肿瘤细胞，表现为腹水、腹膜肿物等。将术后局部复发、转移者纳入预后不良组，反之纳入预后良好组。

1.3.2术前血清MMP-9、SAA水平检测方法 术前，采集患者清晨空腹外周肘静脉血3 mL，以3 500 r·min-1速率离心15 min，离心半径为13.5 cm，取血清，采用胶乳免疫比浊法检测血清MMP-9、SAA水平，试剂盒选自贵州立知健生物科技有限公司，相关操作需严格遵照试剂盒说明书进行。

1.3.3临床资料收集方法 设计基线资料填写表，询问并统计患者性别、年龄、术前临床分期、病理细胞类型、大体类型、是否伴肿瘤家族史、是否伴高血压及糖尿病、ASA分级等基线资料。

2 结果

2.1 预后情况100例CC患者行右侧CME后经随访评估，预后不良32例，占32.00%(32/100)，预后良好68例，占68.00%(68/100)。

2.2 预后不良组与预后良好组基线资料与术前血清MMP-9、SAA水平比较预后不良组术前血清MMP-9、SAA水平高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组其他基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 预后不良组与预后良好组基线资料与术前血清 MMP-9、SAA水平比较

2.3 术前血清MMP-9、SAA水平与CC患者行右侧CME预后关系的logistic回归分析结果将术前血清MMP-9、 SAA水平作为自变量(均为连续变量)，将CC患者行右侧CME后的预后情况作为因变量(“1”=预后不良，“0”=预后良好)，经logistic回归分析结果显示，术前血清MMP-9、SAA过表达与CC患者行右侧CME预后不良相关，可能作为CC患者行右侧CME预后不良的风险因子(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 术前血清MMP-9、SAA水平与CC患者行右侧CME 预后关系的logistic回归分析结果

3 讨论

CC发病机制尚未明确，但癌细胞局部浸润、直接蔓延和转移是一个循序渐进的过程。右侧CME可有效切除病灶，但并未改变肿瘤原发环境，CC患者术后局部复发转移的风险较高。本研究中，100例CC患者接受右侧CME后预后不良为32.00%。可见，早期评估、预测CC患者行右侧CME预后不良风险具有必要性。

MMP-9是Ⅳ型胶原酶的一个亚型，可降解Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅶ型、Ⅹ型胶原和明胶蛋白、弹性蛋白等成分，直接破坏细胞外基质屏障，促使肿瘤细胞侵袭、转移[6]。多项研究已证实，基质金属蛋白酶在肿瘤发病、浸润转移中发挥重要作用[7-8]。SAA是一种急性时相反应蛋白，也是一种致炎因子，参与诱导基因突变、改变肿瘤微环境等进程，可促使肿瘤增殖进展[9]。由此推测，血清MMP-9、SAA水平可能与ACC患者行右侧CME预后情况有关。

本研究结果显示，预后不良组术前血清MMP-9、SAA水平高于预后良好组，进一步经logistic回归分析发现，术前血清MMP-9、SAA过表达可导致CC患者行右侧CME预后不良风险增加，证实术前血清MMP-9、SAA过表达与CC患者行右侧CME预后密切相关。分析其原因可能是，血清MMP-9可降解细胞外基质，引起肿瘤细胞间、肿瘤细胞与基质间的黏附下降，形成局部溶解区，为癌细胞侵入间质和血管提供条件[10]。同时，MMP-9可促进血管内皮生长因子、转化生长因子-β等生长因子释放与激活，导致肿瘤血管新生，MMP-9过表达提示肿瘤恶性程度较高，易出现局部复发与转移，预后较差[11]。SAA为炎症因子，而复杂性、持续性炎症可导致细胞DAN损伤，促使肿瘤发生细胞因子和生长因子分泌，引起癌细胞浸润、转移；SAA可诱导基质金属蛋白酶表达，进一步促进癌细胞增殖、浸润等，增加不良预后风险[12]。可见，血清MMP-9、SAA过表达均可诱导癌细胞浸润、转移，导致肿瘤局部复发转移，进而增加CC患者行右侧CME预后不良的风险。

综上所述，术前血清MMP-9、SAA过表达与CC患者行右侧CME预后密切相关，二者过表达提示CC患者行右侧CME预后不良风险较高，未来临床可考虑早期检测血清MMP-9、SAA水平，可能对评估CC患者预后具有积极的意义。