妊娠糖尿病孕妇维生素D缺乏与血糖状态的关系

王昕钰，李巧云

(郑州大学第五附属医院 妇产科，河南 郑州 450000)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是糖尿病的一种重要亚型，特点是不同严重程度的葡萄糖耐受不良，开始于或首次诊断于妊娠期，通常在分娩后不久即可缓解，无论是否使用胰岛素或仅使用饮食调整进行治疗，该定义均适用[1]。世界各地的研究表明，GDM的发病率呈逐年上升趋势，且在不同年龄组中非常普遍，尤其偏好年轻女性和孕妇[2]。GDM的病因是一个活跃的研究领域，孕妇维生素D的减少是导致胰岛素抵抗发展为GDM的一个可能的机制[3]。虽然维生素D和GDM的联系被广泛提及，但既往对25-[OH]-D水平和GDM之间的联系并不完全清楚，维生素D与GDM风险的相关数据也很少。因此，本研究旨在探讨GDM孕妇维生素D缺乏与血糖状态的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年6月至2020年6月于郑州大学第五附属医院产科初诊、建立产前保健手册并按时随诊的初产孕妇100名作为研究对象，第24～28周被诊断为GDM的50名孕妇为GDM组，无任何葡萄糖不耐受的50名孕妇为对照组。纳入标准：(1)初产孕妇；(2)单胎妊娠；(3)无心理精神性疾病，依从性较好；(4)患者及家属了解本次研究内容，自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)未签署知情同意书；(2)多胎妊娠；(3)孕前已确诊糖尿病、或有其他内分泌代谢紊乱、心血管疾病、妊娠高血压或任何慢性疾病、任何肾脏疾病、贫血或服用皮质类固醇；(4)有流产史；(5)多囊卵巢综合征；(6)使用辅助生殖技术妊娠；(7)有吸烟或酗酒史；(8)检查结果不完整或缺失；(9)服用影响胰岛素和血糖水平的药物。本研究已通过伦理委员会审核和批准。

1.2 观察指标对门诊产前检查记录进行回顾，以了解第1次产前检查时收集的人口统计学和基线特征，包括产妇年龄、孕前体质量指数(body mass index，BMI)、孕期户外运动时长、收入水平、糖尿病家族史。GDM的诊断依赖于75 g口服葡萄糖耐量试验，同时测量空腹8 h后的空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)以及葡萄糖摄入后1 h和2 h的血糖浓度[4]。对所有受试者进行空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平检测和胰岛素抵抗稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，即FINS和FBG的乘积，除以22.5得到的数值[5]。对所有受试者进行糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血清25-[OH]-D测定，如果维生素D>30 μg·L-1为维生素D充足；20～30 μg·L-1为维生素D不足；10～20 μg·L-1为维生素D缺乏； 0～10 μg·L-1为维生素D严重缺乏[6]。

1.3 标本采集及处理采集入组患者空腹静脉血5 mL，采用高效液相串联质谱法定量测定血清样本中25-[OH]-D水平。采集空腹静脉血、餐后2 h静脉血，采用葡萄糖氧化酶法对血糖水平测定，化学发光法对胰岛素水平测定，高效液相离子层析法测定HbA1c水平。

2 结果

2.1 一般资料GDM组患者与对照组患者在年龄、BMI、收入水平、孕期户外活动时长及糖尿病家族史方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 GDM组患者与对照组一般资料比较

2.2 相关指标GDM组患者与对照组患者在FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR及血清25-[OH]-D方面差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 GDM组患者与对照组相关指标比较

2.3 25-[OH]-D水平GDM组与对照组维生素D重度缺乏者血清25-[OH]-D水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 GDM组患者与对照组血清25-[OH]-D水平的 比较

2.4 GDM组患者血清25-[OH]-D水平与相关指标的相关性GDM组患者血清25-[OH]-D水平与血清FINS、HOMA-IR及HbA1c均呈负相关，与FBG无相关性。见图1。

FINS为空腹胰岛素；HOMA-IR为胰岛素抵抗指数；HbA1c为糖化血红蛋白；FBG为空腹血糖。

3 讨论

本研究显示，GDM组的FBG、FINS、HbA1c和HOMA-IR高于对照组，维生素D水平低于对照组，维生素D水平与FINS、HbA1c、HOMA-IR呈负相关。这意味着血清维生素D水平与胰岛素抵抗成反比关系，它可以被认为是GDM发展的诱发因素之一，这与Al-Ajlan等[7]研究结果相一致。Shen等[8]在对GDM患者与非GDM患者的血糖参数(胰岛素和HOMA-IR)测量后得出类似的结论，即HOMA-IR可以对GDM进展预测风险。

Clifton等[9]于2008年在澳大利亚对307名孕妇进行了研究，发现孕妇血清中的25-[OH]-D与FBG、FINS和HOMA-IR存在负相关性，这一结果与本研究结果相似。本研究未发现血清维生素D和FBG之间的相关性，这可能与年龄、种族和BMI等有关。本研究中，72%的病例缺乏维生素D，这可能与来院就诊的女性所处的社会经济阶层、饮食习惯、着装方式和户外活动的时长有关。本研究中GDM发病与维生素D重度缺乏有关，但尚未发现与轻度、中度缺乏相关，这可能是亚洲人群维生素D缺乏的高发病率背景所致。

虽然维生素D与妊娠期糖代谢相关的确切机制尚未完全了解，但一些因素可能解释了维生素D对葡萄糖/胰岛素调节的影响。首先，与B细胞维生素D受体结合的25-[OH]-D可能通过调节胰岛B细胞的功能和分泌，从而影响循环葡萄糖水平[10]。第二，维生素D刺激胰岛素及其受体基因的转录表达，增加其在肝脏、肌肉和脂肪组织中的表达，并促进葡萄糖转运蛋白在肌肉中的表达及其向脂肪细胞的移位[11]，从而促进胰岛素敏感性[12]。最后，维生素D通过调节B细胞内外钙池之间的平衡，从而影响胰岛素的钙依赖性来间接促进胰岛素的释放[13]，这是胰岛素反应组织中胰岛素介导的细胞内过程所必需的。

维生素D影响葡萄糖稳态的另一个可能的间接途径是通过全身炎症反应。母体维生素D缺乏可能会导致促炎反应，增加氧化应激并导致内皮功能障碍[14]，这可能是子痫前期病理生理学的重要因素。有证据表明，维生素D缺乏的受试者氧化应激增加的这种效应在补充维生素D后是可逆的[15]。低水平的25-[OH]-D与血管内皮细胞炎症、NF-κB信号相关的血管内皮功能抑制增加以及血管内皮维生素D受体和1-α羟化酶表达减少有关[16]。通过抑制炎症细胞因子的产生和作用，25-[OH]-D可以降低全身炎症并促进细胞存活[17]。

Akbari等[18]在对17个随机对照研究进行荟萃分析后得出母体维生素D缺乏可能与先兆子痫、早产和SGA病的风险增加有关。伊朗的一项随机双盲实验证实，有GDM病的孕妇在补充钙和25-[OH]-D 6周后，剖宫产率和产妇住院率显著降低，巨大儿、高胆红素血症和新生儿住院率也有明显降低[19]。

然而，本研究存在的一些限制值得讨论和考虑。首先，对血浆25-[OH]-D水平的单一测量不可能反映整个妊娠期间母体维生素D状态的综合水平，需要对母体血浆25-[OH]-D水平、胰岛素敏感性和分泌指数进行系列测量的纵向研究，以阐明妊娠期母体维生素D缺乏的机制和病理生理后果。第二，本研究相对较小，因此，需要大型前瞻性研究证实本研究结果。另一个限制是在本研究的人群中，缺乏对少数民族妇女和不同种族妇女的入组研究。有研究表明，亚裔、黑人和西班牙裔女性更易发生胰岛素抵抗和维生素D缺乏，在这些人群中，25-[OH]-D缺乏的状况更需要引起重视[20]。

总之，妊娠中期严重缺乏维生素D与GDM的发病相关，维生素D缺乏与GDM患者的FINS、HbA1c、HOMA-IR之间存在相关性。鉴于孕妇和非孕妇体内循环维生素D状态与糖耐量受损之间关系的前瞻性数据有限，本研究提供的数据在一定程度上是有价值的，对于维生素D的补充是否可以预防不良妊娠结局的探讨，还需要进一步的研究。