脑淀粉样血管病并脑出血4例

张蕊蕊，罗 科，车小双，田淑燕，王秀玉，张学东，温文娟

例1女性，67岁，突发意识不清、昏迷。颅脑CT示左侧枕顶叶脑出血并破入脑室。术中见左顶叶机化血块伴畸形血管团样组织。例2男性，75岁，无明显诱因出现意识不清。颅脑CT示左侧脑出血。术中见左侧额顶皮层下血肿，脑皮层血管出血，皮层及血肿质地较硬，考虑血管淀粉样变性，不排除血管畸形。例3女性，66岁，无明显诱因头痛、意识不清。头颅CT示右侧颞顶枕叶出血，中线移位(图1)。术中见脑内血肿自皮层破入硬膜下，血肿与部分脑组织混杂。例4女性，77岁，无明显诱因出现意识不清。颅脑CT示右侧脑出血、硬膜下血肿。术中见脑皮层及皮层下血肿，血块组织较硬，考虑脑血管淀粉样变性。其中例3有高血压病史(2级，高危)。

图1 轴位CT显示右侧颞顶枕叶并蛛网膜下腔出血(←)，周围可见水肿带

病理检查眼观：例1～3均为暗红色不规则碎组织，例3另可见不规则脑组织，切面局部呈暗红色，其余脑实质灰质与白质分界尚清；例4为不规整脑组织，脑回间可见凝血块，脑组织切面呈灰黄、灰红色，质软。镜检：4例均可见蛛网膜下腔弥漫性出血，例1、2蛛网膜下腔内大口径血管壁中膜及外膜可见均质红染物质，4例软脑膜及脑皮质中小口径管壁全层可见均质红染物质(图2)，例1、4血管可见“双管”状结构(图3)，多根血管出现纤维蛋白样坏死(图4)，例1、3、4脑实质内可见“老年斑”形成(图5)，并可见血管周围微出血。免疫表型及特殊染色：血管内皮表达CD34及CD31，部分表达缺失。血管壁SMA表达不连续、减少甚至消失。弹力纤维染色示血管壁弹力纤维减少或缺如，血管壁内红染物质刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈苹果绿。Aβ42与Aβ40均于血管壁内呈阳性，Aβ42表达于脑实质内淀粉样“老年斑”内(图6)。

病理诊断：脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)并发脑出血。

讨论CAA分为家族性及散发性病例，家族性病例往往病情较重、发病更早，为常染色体显性遗传病，而散发性病例具有偶发性及老龄化倾向。

CAA的发病机制是Aβ蛋白沉积于软脑膜及脑皮质血管，一般不伴有全身系统性淀粉样物质沉积。Aβ蛋白是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)的水解产物，可以产生在正常人体中[1]，其产生和清除之间的不平衡被认为是淀粉样沉积物形成的关键因素。Aβ蛋白最初主要沉积在血管的中膜和外膜。随着沉积增加及平滑肌的破坏，蛋白可渗透到管壁全层，形成双管结构、微动脉瘤、多发微小动脉丛、闭塞性洋葱皮样内膜，并发生纤维蛋白样坏死和血管周围渗漏[1]。血管周围微小出血灶可能发展为有临床症状的脑叶出血，其是诊断CAA的重要线索。Aβ蛋白于HE染色下呈无结构的嗜伊红颗粒，刚果红染色后在偏振光显微镜下呈黄绿色双折光[2]。目前借助Aβ单克隆抗体标记，Aβ蛋白已成为诊断CAA较敏感的指标之一[3]。Aβ42蛋白除了在脑实质老年斑内沉积以外，Aβ42与Aβ40蛋白还广泛存在于血管壁内。患者脑脊液内Aβ42/40蛋白水平下降，有可能成为CAA临床诊断之前的预测标志物，实现对该疾病较早的干预[4]。

CAA的临床诊断包括以下几种情况：确诊的CAA、病理学支持可能的CAA以及临床诊断可能的和可疑的CAA[5-6]。本组例1、2及4均符合“病理学支持可能的CAA”诊断。CAA通常表现为血压正常的老年患者非创伤性出血，包括硬脑膜下、蛛网膜下腔及脑室内出血，可伴有皮质表面含铁血黄素沉着症[7]。本文例3虽有高血压病史，但其镜下以血管淀粉样变为突出特点，并且其出血位于脑表面，所以不能排除CAA的诊断；对于临床诊断可能或可疑的CAA，影像学诊断尤为重要，其神经影像学改变主要包括脑微出血、脑白质高信号、扩大的血管周围间隙和皮质表面含铁血黄素沉积等[8]。

鉴别诊断：(1)高血压性脑出血，脑动脉硬化有动脉壁玻璃样变性及动脉粥样硬化改变；主要位于脑皮质深层，且出血通常破入脑深部腔室。CAA相关脑叶出血的分布部位多表浅，临床表现常为多发性、反复性脑叶出血，易破入蛛网膜下腔。(2)脑动静脉畸形破裂：脑动静脉畸形是青年脑血管疾病的主要病因，影像学可显示供血动脉、畸形血管团及引流静脉。该病组织学可见畸形血管组织，供血动脉内膜不规则增厚、管壁狭窄或闭塞，静脉管壁菲薄，可发生玻璃样变性。管腔内可见血栓及钙化，可与脑组织混杂性生长。病变周围脑组织缺血性萎缩伴胶质细胞增生，有时伴陈旧性出血，可借助CD31、SMA及弹力纤维染色进行辅助诊断。(3)CAA所致的脑出血还应与脑动脉瘤鉴别，颅内动脉瘤指颅内动脉局部扩张膨大，膨大部分管壁可存在内弹力层及中层破坏。影像学示脑动脉瘤常形状不规则，脑动脉瘤破裂部位多为瘤顶部。

CAA与认知障碍显著相关，其发病机制可能源于Aβ蛋白沉积，Aβ蛋白在细胞外基质沉积后具有很强的神经毒作用[1]。CAA的特殊亚型CAA相关炎症(CAA-I)可出现更典型的认知障碍表现，主要为快速进展性认知功能障碍、头痛、行为异常和癫痫发作等[9]。

CAA可增加出血性卒中患者的复发风险，目前尚无局限脑叶微出血或CAA患者抗栓治疗与未来获益风险的大样本前瞻性研究，临床仍需个体化评估抗栓的必要性和出血风险，以采取合理的治疗决策[10]。