TACE治疗预防肝癌术后复发的临床分析

伍隽华，谭慧敏，左超海，邝乃乐，余杰雄，陈云扬

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康［1，2］。尽管根治性手术切除肿瘤技术的不断进步给许多病人带来希望，但术后肿瘤的高复发率仍然是影响肝癌病人生存的重大问题［3］。一系列辅助性治疗方法，包括系统性化疗、干扰素α、靶向治疗、免疫治疗等被尝试应用于预防肝癌的术后复发，但效果却是差强人意［4-6］。目前认为术后辅助性经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）是预防肝癌术后复发较为有效的方法，但多项研究表明术后TACE仅在肿瘤直径大于5 cm、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）阳性等病人中有预防肝癌复发的作用［4，7，8］，而在其它肝癌高危复发人群中的预防作用仍有待进一步研究。本研究回顾性分析了我院TACE在预防肝癌术后复发的作用，并意在筛选出TACE对肝癌术后复发有预防作用的潜在受益人群。

1 临床资料与方法

1.1 病人资料

回顾性分析了2014年1月至2018年11月在我院诊断为原发性肝细胞肝癌、并接受根治性切除手术的病人，总共205例。收集病人临床资料及随访情况，随访终点为观察到肿瘤复发，病人无复发生存（recurrence-free survival，RFS）时间定义为手术时间至诊断肝癌复发时间的间隔，随访截止至2020年12月。

1.2 分组情况

根据病人是否接受TACE治疗分为NO TACE组（74例）和TACE组（131例）。根据病人接受TACE治疗的时间点进行分组，分为NO TACE组（74例）、术前TACE组（32例）、术后TACE组（50例）和前后TACE组（49例）。根据临床特征分为亚组，包括男、女组，年龄＞50岁、≤50岁组，HBsAg（+）、HBsAg（-）组，血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）≤200 μg/L、AFP＞200 μg/L组，肿瘤直径≤5 cm、＞5 cm组，中国肝癌分期［9］（China liver cancer staging，CNLC）Ia期、CNLC Ib期以上组，肝硬化、无肝硬化组，巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）0～A级、BCLC B级 以 上 组，Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ级、Edmondson-SteinerⅢ-Ⅳ级组。

1.3 统计分析

采用Graphpad Prism 5软件进行统计分析，分类变量比较采用卡方检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验方法比较组间复发率差异，当P＜0.05时认为有统计学意义。

2 结果

2.1 肝癌病人术后复发危险因素分析

本研究总共纳入205例肝癌病人，术后经临床证实肝癌复发病人共95例。在根据性别、年龄、乙肝表面抗原、AFP水平、肿瘤大小、CNLC分期、肝硬化与否、BCLC分级及Edmondson-Steiner病理等级进行分层的亚组分析中，各亚组的肿瘤复发比例无显著差异（P＞0.05，表1）。当采用Kaplan-Meier法评价RFS的累积发生率时，发现肿瘤直径＞5 cm组病人比肿瘤直径≤5 cm组病人具有更短的中位RFS（29.1个月vs.47.4个月，P=0.034，图1E）。同样，CNLC Ib期以上组病人比CNLC Ia期组病人（29.1个月vs.47.4个月，P=0.009，图1F）、BCLC B级以上组病人比BCLC 0～A级组病人（39.1个月vs.45.4个月，P=0.0495，图1H）具有更短的中位RFS。因此，我们认为肿瘤直径＞5 cm、CNLC Ib期以上、BCLC B级以上为肿瘤术后复发的高危因素。

图1 各亚组肝癌病人的累计RFS率比较A～I：分别是根据性别、年龄、乙肝表面抗原、AFP水平、肿瘤大小、CNLC分期、肝硬化与否、BCLC分级及Edmondson-Steiner病理等级进行分组后，比较组间的累计RFS率。

表1 影响肝癌病人术后复发的单因素分析（n）

2.2 TACE对预防肝癌病人术后复发的作用分析

根据病人是否接受TACE治疗进行分组，分为NO TACE组（74例）和TACE组（131例），两组的累计RFS率无显著性差异（P=0.172，图2A）。根据病人接受TACE治疗的时间点进行分组，分为NO TACE组（74例）、术前TACE组（32例）、术后TACE组（50例）和前后TACE组（49例），四组的累计RFS率亦无显著性差异（P=0.795，图2B）。总体来说，无论是否接受TACE治疗或者何种时间点接受TACE治疗都不能有效降低肝癌术后复发率或延长复发时间。

图2 TACE对肝癌病人RFS的影响A：NO TACE组与TACE组相比较；B：NO TACE组术前TACE组、术后TACE组及术前术后TACE组相比较。

2.3 在各亚组中，TACE对预防肝癌病人术后复发的作用分析

根据性别、年龄、乙肝表面抗原、AFP水平、肿瘤大小、CNLC分期、肝硬化与否、BCLC分级及Edmondson-Steiner病理等级进行分层的亚组分析中，各亚组的肝癌复发率在NO TACE组及TACE组中均无显著性差异（P＞0.05，表2）。Kaplan-Meier曲线分析中，NO TACE组与TACE组在各亚组内的累计RFS率均无显著性差异（P＞0.05，图3）。总体来说，根据病人的临床特征进行分层后的亚组分析发现TACE治疗不能有效降低肝癌术后复发率或延长复发时间。

图3 TACE对各亚组肝癌病人RFS的影响A～R：分别是根据性别、年龄、乙肝表面抗原、AFP水平、肿瘤大小、CNLC分期、肝硬化与否、BCLC分级及Edmondson-Steiner病理等级进行分组后，NO TACE组与TACE组间的累计RFS率相比较。

表2 TACE治疗对各亚组肝癌病人术后复发的影响

2.4 在各亚组中，术后TACE对预防肝癌病人术后复发的作用分析

本研究还分析了所有术后接受TACE治疗在各亚组中对预防肝癌术后复发的作用，结果发现术后TACE治疗不能有效降低各亚组肝癌病人的术后复发率（P＞0.05，图4）。尽管该组数据未达到统计学意义，但我们发现术后TACE治疗可以适当降低肿瘤直径＞5 cm组病人的1年RFS率（91.6%）、2年RFS率（82.5%），高于NO TACE组的1年RFS率（76.7%）、2年RFS率（71.2%）。同样，在AFP＞200 μg/L组、CNLC Ib期以上组、BCLC B级以上组病人中，术后TACE治疗组病人的1年、2年RFS率高于NO TACE组的1年、2年RFS率（表3）。术后TACE治疗对2年以上的肝癌复发率无显著影响。

图4 术后TACE对各亚组肝癌病人RFS的影响A～R：分别是根据性别、年龄、乙肝表面抗原、AFP水平、肿瘤大小、CNLC分期、肝硬化与否、BCLC分级及Edmondson-Steiner病理等级进行分组后，NO TACE组与术后TACE组间的累计RFS率相比较。

表3 术后TACE治疗对各亚组肝癌病人累计RFS率的影响（%）

3 讨论

肝癌术后高复发率（5年复发率高达75%）依然是一个严重的临床问题，与病人的不良生存状况密切相关［9］。通过辅助治疗预防肝癌术后复发是提高病人生存质量和生存时间的关键。TACE目前被公认为是肝癌非手术治疗的最常用方法之一［11］。因此，我们假设辅助性TACE治疗通过抑制术前影像学无法发现的微小肿瘤病灶生长，从而降低病人的术后肿瘤复发率，提高病人的生存预后。

本文回顾性分析了我院TACE在预防肝癌术后复发的作用，结果发现TACE治疗不能显著降低整体肝癌患者的术后复发率，但术后TACE治疗能够适当降低个别亚组病人的2年内肿瘤复发率，包括肿瘤直径＞5 cm组、AFP＞200 μg/L组、CNLC Ib期以上组、BCLC B级以上组病人，而对2年后的肝癌复发率则无明显影响。

本研究显示，对于可一期根治性切除肿瘤的肝癌病人，术前TACE治疗并不能降低肝癌术后复发率，与大多数学者的观点相一致［12-16］。东方肝胆外科医院团队在一项前瞻性随机对照试验中总结了术前辅助性TACE用于预防肝癌复发的反对意见：①增加肿瘤周围组织粘连，增加手术难度；②肝功能损伤，增加肝功能衰竭的风险；③延迟手术导致可切除肿瘤进展为不可切除肿瘤；④肝动脉阻塞后导致侧枝循环滋养血管生成，增加复发性肝癌的动脉介入治疗难度和效果；⑤TACE治疗后肿瘤部分坏死导致肿瘤活性细胞粘附性降低，术中更容易脱落并进入循环血管中，导致肝内或远处转移［12］。因此，术前TACE治疗不推荐用于可切除肝癌病人的辅助治疗。

对于具有高危复发风险的病人，两项随机对照研究证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果［4，8］。复旦大学周俭教授团队将高危复发风险人群定义为：单发肿瘤大于5 cm且无伴有MVI，或单发肿瘤伴有MVI，或两个以上肿瘤病灶［4］；中山大学郭荣平教授团队将高危复发风险人群定义为：单发肿瘤＞5 cm且伴有MVI［8］。术后TACE治疗能够显著降低这类肝癌人群2年内的肝癌复发率，并延长复发时间，但2年后肝癌复发率的降低效率则明显下降。本研究中，我们认为肿瘤直径＞5 cm、CNLC Ib期以上、BCLC B级以上为肿瘤复发的高危因素。虽然本研究结果发现术后TACE治疗降低肝癌术后复发率的作用未到达统计学意义，但从数据可以看出术后TACE治疗能够一定程度地降低肿瘤直径＞5 cm、AFP＞200 μg/L、CNLC Ib期以上、BCLC B级以上肝癌病人的2年内术后复发率，与前面学者的研究结果相类似［4，7，8，17］。

通常认为，肝癌术后复发分为两种模式：早期复发（2年内复发）和晚期复发（2年后复发）。两种模式有着不同的肿瘤生物学行为、临床过程和预后，早期复发认为是剩余肝脏中原发肿瘤的肝内转移，而晚期复发认为是剩余肝脏中的新发肿瘤［18］。手术操作可能刺激多种生长因子释放，剩余肝脏内的隐匿肿瘤细胞快速生长，并形成可见的早期复发病灶。这类快速增加的肿瘤细胞往往对化疗药物较为敏感，而术后TACE治疗能够增长局部化疗药物的浓度，从而起到抑制肿瘤早期复发的作用。由于晚期复发的机制不同，术后TACE治疗预防复发的作用则相对较弱。此外，有研究发现增加术后TACE治疗的次数并不能增加预防复发的作用［19］。多次TACE治疗后供血动脉闭塞，栓塞化疗药物不能到达目标部位，反而会增加肝功能损伤，加重肝纤维化的程度，促进侧枝循环滋养血管生成，促进肿瘤的复发。因此，建议术后TACE治疗应小于3次。

但值得注意的是，本研究是我院单个中心的回顾性研究，病人的临床数据存在部分缺失，导致一些数据的统计缺失和偏倚。此外，TACE治疗的具体方法、药物类型、剂量等不明，不同病人可能采用不同的方法、药物及剂量，导致结果的存在较大误差。因此，需要后期多中心、前瞻性对照研究进一步明确TACE治疗在预防肝癌术后复发中的作用，并筛选出可能的受益人群。

综上所述，尽管本研究的统计结果发现TACE治疗不能显著降低整体肝癌患者的术后复发率，但术后TACE治疗能够适当降低个别高危复发风险病人的2年内肿瘤复发率。综合现有的临床研究结果，我们相信术后TACE治疗对具有高危复发风险的病人有预防肝癌术后复发的作用。但对于高危复发风险人群的定义仍有待后续的研究来进一步明确，从而做到有的放矢。