芪参益气滴丸联合沙库巴曲缬沙坦治疗高龄射血分数保留心力衰竭的疗效观察

陈日锦 江 玲 王晓玉

（广东省佛山市第五人民医院，广东 佛山528211）

心血管疾病是80岁以上高龄老人第二位死亡原因[1]，且80岁以上慢性心衰的患病率可达10.0%[2]，其中射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）占全部心力衰竭人群的40%-70%[3]，其发病率、病死率高居首位。HFpEF是左心室射血分数（LVEF）正常或接近正常的心力衰竭，其最主要的病理生理机制是心肌主动松弛功能障碍和心室僵硬度增加导致的左心室舒张功能不全[4]。沙库巴曲缬沙坦纳联合芪参益气滴丸可有效改善慢性心力衰竭（CHF）患者的心功能及临床症状[5]，但其在HFpEF相关研究报道较少。本研究目的在于观察芪参益气滴丸联合低剂量沙库巴曲缬沙坦钠对高龄HFpEF的临床疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2020年1月在我院心内科住院的高龄（≥80岁）HFpEF，依据入院顺序分为观察组和对照组，每组33例。纳入标准：（1）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》HFpEF诊断标准[6]；（2）有慢性心衰病史大于3个月；（3）年龄≥80岁；（4）NYHA分级Ⅱ-Ⅳ级；（5）左室射血分数（LVEF）＞50%。排除标准：（1）对ACEI/A R B过敏者;（2）对沙库巴曲缬沙坦钠过敏及不能耐受者；（3）严重肝肾功能障碍或恶性肿瘤者；（4）认知功能障碍者；（5）收缩压≤90mmHg，存在症状性低血压；（6）住院期间使用重组人脑利钠肽者。

1.2 方法

两组患者给予强心、利尿药和（或）β受体阻滞剂等常规抗心衰治疗。对照组给予沙库巴曲缬沙坦钠（规格50mg，国药准字H20170344）起始剂量12.5或25mg/次，2次/d，根据患者血压及耐受程度，逐渐缓慢加量，最大剂量为50mg/次，2次/d。观察组在对照组治疗基础上加服芪参益气滴丸（由天士力制药集团股份有限公司生产，国药准字为Z20030139）的用法及用量是：0.52g/次，3次/d，餐后用温水服下，两组患者均持续治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗前后血清因子水平氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）：清晨空腹抽取肘静脉血5m L，采用酶联免疫吸附法测定NT-proBNP；采用胶乳增强的免疫比浊法测定超敏C-反应蛋白（h s-CRP）水平；采用酶联免疫法（ELISA）测定IL-6水平。

1.3.2 治疗前后两组间及组内左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左房内径（LA）比较。

1.3.3 以治疗后心功能变化评估临床疗效[7]，显效：患者NYHA分级提高2级；有效：患者NYHA分级提高1级；无效：患者NYHA分级无提高，甚至出现恶化，总有效率=显效率+有效率。

1.3.4 不良反应情况观察:对观察期间是否出现干咳、低血压、高血钾、肾功能损伤、血管性水肿等指标并进行评估对比。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用n（%）表示，采用χ2检验比较。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较

两组临床基线资料具有可比性，性别、年龄以及临床合并症发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较[±s/n(%)]

表1 两组基线资料比较[±s/n(%)]

项目男性年龄（岁）高血压糖尿病冠心病高脂血症心房颤动心功能分级（NYHA）Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级观察组（n=33）11（33.3）85.06±5.45 21（63.6）17（51.5）22（66.7）18（54.5）15（45.5）5（15.2）20（60.6.5）8（24.2）对照组（n=33）18（54.5）86.94±4.25 19（57.5）12（36.3）16（48.5）21（63.6）12（36.3）7（21.2）18（54.5）8（24.2）t值1.75-1.535 0.000-1.486-2.024 0.247-0.743 0.630-0.988-0.836 P值0.085 0.130 1.00 0.142 0.047 0.806 0.460 0.531 0.327 0.406

2.2 两组血清因子水平比较

两组治疗前血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗12周后血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平较治疗前有下降，且观察组较对照组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平比较（±s）

表2 两组血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平比较（±s）

组别观察组对照组t值P值例数（n）33 33治疗前15.93±2.54 16.36±3.11-0.606 0.547治疗后7.45±1.75*△11.30±1.35*-9.976<0.001治疗前6606.06±961.42 6448.48±794.56 0.726 0.471治疗后3606.06±854.74*△4645.45±690.14*-5.435<0.001治疗前51.03±9.24 49.96±9.28 0.465 0.644治疗后31.60±3.44*△35.21±3.27*-4.357<0.001 IL-6（ng/L）hs-CRP（mg/L） NT-proBNP（pg/mL）

2.3 两组超声心动图指标比较

治疗前后两组间及组内LVEF、LVEDD、LA比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率为90.90%，显著高于对照组69.69%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05

表4 两组临床疗效比较

2.5 两组不良反应比较

观察组与对照组的不良反应发生率分别为18.18%（6/33）与15.15%（5/33），差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 两组不良反应总发生率比较[n(%)]

3 讨 论

HFpEF的患病率有上升趋势，且与临床不良事件显著相关[8]。交感神经系统（SNS）和肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS）的过度兴奋和持续激活是HF综合征的基础[9]。目前对HFpEF的治疗主要针对心力衰竭症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素进行综合性治疗[10]。

沙库巴曲缬沙坦钠（ARNI）是由脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦按1∶1等摩尔比例组成，同时具有抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素受体双重作用的新型药物[11]。联合血管紧张素受体拮抗剂/脑啡肽抑制剂可解决心力衰竭的两种病理生理机制-激活肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和降低对钠尿肽的敏感性。利钠肽主要通过利钠肽C型受体和脑啡肽酶（enkephalinase，NEP）途径代谢，当发生HF时，NEP代谢途径成为降解利钠肽的主要途径[12]。利钠肽发挥利钠和利尿作用，从而抵消体积超负荷，抑制纤维化。因此，联合靶向NPS和RAAS与沙比妥/缬沙坦成为目前治疗CHF神经激素失衡的最佳方法[13]。

PARADIGM-HF研究表明[14]：与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低心血管死亡风险下降20%，全因死亡风险下降约16%，心衰加重再次住院率下降21%，能显著延缓疾病进展并改善生活质量，具有良好的安全性。并改善HFpEF患者的心脏室壁张力以及心功能分级[15]。

沙库巴曲/缬沙坦通常在低剂量下启动，以防止症状性低血压的发生。研究建议以49/51mg的中剂量，每日2次，作为首选起效剂量[16]。只有40%的患者接受了沙库巴曲/缬沙坦的剂量增加，而剂量增加可获得更有利的效果[17]。即使≥85岁的超高龄患者心力衰竭患者仍能从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益[18]。本研究对于大于80岁以上的高龄患者，大多数从25mg，每日2次，为起始剂量，少部分患者甚至是从12.5mg，每日2次开始。

NT-proBNP是心力衰竭的金标准生物标志物[19]，基线NT-proBNP可预测HFpEF患者的心衰事件[20]，其水平同心功能不全的程度以及预后均密切相关[21]。血清hs-CRP水平显著增加，其与心功能受损程度正相关，IL-6表现为非常明显的上升，且随着心力衰竭病情的递增，表达也随之增加[22]。血清IL-6、hs-CRP均可作为慢性心力衰竭患者的早期诊断的重要诊断指标，有助于心功能受损程度的分级判断。

中医学理论认为气虚血瘀是HFpEF的关键病机，具有益气活血作用的中医药具有较好的缓解HFpEF患者症状和改善心脏舒张功能的作用[23]。芪参益气滴丸主要由黄芪、丹参、三七、降香组成，是益气活血的代表方药。黄芪益气升阳，利尿消肿；丹参活血通经，祛瘀止痛；三七散瘀定痛；降香祛瘀行气。现代药理研究显示，该药能调节血脂，保护血管内皮功能，改善心肌微循环，降低心肌耗氧量，具有显著的心血管保护功能[24]。KEGG富集分析结果显示芪参益气滴丸治疗HFpEF相关通路涉及炎性反应、氧化应激、心肌纤维化、细胞凋亡等多种病理生理学过程。多项临床试验显示[25]芪参益气滴丸治疗HFpEF具有良好效果。

本研究表明观察组总有效率为90.90%，较对照组（69.09%）明显升高，差异有有统计学意义（P<0.05）;与治疗前比较，血清NT-proBNP、血清hs-CRP、IL-6水平明显下降，且观察组上述指标明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率分别为18.18%（6/33）与15.15%（5/33），差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，芪参益气滴丸联合低剂量沙库巴曲缬沙坦对高龄射血分数保留心力衰竭患者，可以明显改善患者的心功能、抑制炎症反应、临床疗效显著，观察期内未见严重不良反应，值得临床推广应用。