薏苡仁酯提取工艺优化及其滴丸的制备

2016-12-28伍明江敖静周敏

中国医药导报 2016年30期

伍明江+敖静+周敏

[摘要] 目的对薏苡仁酯提取工艺进行优化，建立薏苡仁酯滴丸制备方法。方法以乙酸乙酯作为溶剂，以浸提次数、浸提时间、溶剂用量作为影响因素，薏苡仁酯的得率作为考察指标，采用正交试验优化提取工艺；采用滴制法制备滴丸，以聚乙二醇-6000（PEG-6000）作为基质，液体石蜡作为冷却剂，选择适当的药物基质比、药料温度、冷却温度、滴速及滴距考察滴丸的制备方法，并利用正交试验验证制备方法。结果薏苡仁酯的最佳提取工艺为浸提次数2次，浸提时间16 h，溶剂用量10倍，薏苡仁酯得率4.35%；滴丸制备验证结果为滴距5 cm，滴速30滴/min，药物基质比1∶3，药料温度80℃，冷却温度5℃时，滴丸的圆整度、硬度、粘连、拖尾、光泽度等外观指标均较理想，滴丸重量差异符合滴丸质量要求。结论薏苡仁酯提取工艺简便，滴丸制备方法操作可行。

[关键词] 薏苡仁酯；提取工艺；滴丸

[中图分类号] R914.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（c）-0029-04

[Abstract] Objective To optimize the extraction process of coixendide and to establish coixendide drop pill preparation method. Methods The ethyl acetate was chosen as solvent， the number of times， extraction time and solvent usage were considered as the influence factors， and the coixenolide yield was as the index of evaluation， and the extraction process was optimized by orthogonal test. The PEG-6000 as the matrix and liquid paraffin as the coolant for preparing drop pill with the appropriate drug matrix ratio， spices temperature， cooling temperature dropping speed and dropping distance.Results The best extraction process of coixenolide was as follows： Extraction 2 times with 16 hours and 10 times amount of solvent each time and the coixenolide yield was 4.35%. The validation results showed that when the dropping distance was 5 cm， dropping speed was 30 drops every minute， drug matrix ratio was 1∶3， spices temperature was 80℃ and cooling temperature was 5℃， ideal drop pill was produced with appropriate roundness， hardness， adhesion less， tailing less and gloss well. Conclusion The coixendide extraction process is simple and drop pill is feasible preparation .

[Key words] Coixendide； Extraction process； Drop pill

薏苡仁是禾本科植物薏苡Coix lacryma-jobi L.var.mayuen（Roman.）Stapf的干燥成熟种仁，其味甘、淡，性凉，具有利水渗湿、健脾止泻、除痹、排脓、解毒散结的功效。薏苡仁在中国本草学《神农本草经》等中均列为延年益寿的上等药，日本一直视薏苡仁为一种珍贵的滋补品，在欧洲称之为“生命健康之禾”，在中国民间常作为药食两用品种。传统上薏苡仁常用于水肿、脚气、小便不利、脾虚泄泻、湿痹拘挛、肺痈、肠痈、赘疣、癌肿等症。现代医学认为，薏苡仁具有增强免疫[1]、镇痛抗炎[2]、抗肿瘤[3]、降血糖[4]、抗辐射[5]等药理作用，薏苡仁含丰富的蛋白质、脂肪、碳水化合物、少量维生素、氨基酸、薏苡素，薏苡酯，三萜化合物等化学物质[6]，其所含的薏苡仁酯成分具有显著的抗肿瘤作用[7-9]，并被成功地开发成抗肿瘤注射剂，普遍应用于临床并取得较好的疗效[10-12]，该制剂是目前抗肿瘤的有效药物之一。

当今人们生活节奏过快、饮食不平衡、精神压力增加等可能是导致癌症患病人数与日俱增的主要因素。对于疾病的防治临床上常采取的措施是建议防患于未然、早发现早治疗，特别是对于如癌症的重大疾病更应该早诊断早治疗。本实验选择的薏苡仁酯具有增强免疫和抗肿瘤等多重作用，能对早期癌症患者的体质增强，癌症恶化对抗起到很好的作用。薏苡仁酯属于不饱和脂肪酸的衍生物，易氧化变质[13]，采用滴丸制备技术将其固体化，能提高其稳定性。本研究基于薏苡仁酯的有效作用，一方面对薏苡仁酯提取工艺进行优化，从而给出最佳的薏苡仁酯浸出条件，另一方面采用滴制法对薏苡仁酯抗肿瘤滴丸进行制备，并考察影响滴丸制剂的因素，采用正交试验验证滴丸制备工艺，确定薏苡仁酯滴丸的制备方法。

1 仪器与试药

1.1 主要仪器

旋转蒸发仪（OSB-2100，上海爱朗仪器有限公司），冷冻干燥仪（FDU-1200，上海爱朗仪器有限公司），电热恒温水浴锅（XMTD-6000，上海锦屏仪器仪表有限公司），电子天平（AL204，瑞士METTLER公司），滴丸机（DWJ-2000S5，烟台百药泰中药科技有限公司）。

1.2 实验试药

乙酸乙酯、石油醚、聚乙二醇-6000、液体石蜡均购自天津市大茂化学试剂厂；薏苡仁，来源于贵州省遵义市湄潭县，经遵义医药高等专科学校张学愈执业中药师鉴定。

2 方法与结果

2.1 薏苡仁酯提取工艺的优化

2.1.1 提取工艺流程

2.1.2 提取方法正交试验设计

采用乙酸乙酯冷浸法提取薏苡仁酯，其得率主要受到浸提次数、浸提时间、溶剂用量的影响，为了提高薏苡仁酯的提取得率，采用正交试验设计优化提取方案，见表1。

2.1.3 试验安排及结果

根据表1，按正交表L9（34）安排9次实验，每次实验均按“2.1.1”项下提取工艺进行，最后以薏苡仁酯的提取得率（薏苡仁酯得率=薏苡仁酯提取量/薏苡仁药材量×100%）为考察指标。由正交试验结果看出，影响因素A>C>B，即提取次数为主要因素，方差分析表明，A和C两因素对薏苡仁酯的提取具有显著性的影响，结合直观分析和方差分析结果，选用条件为A2B2C3，即薏苡仁酯最佳提取工艺为浸提次数2次，浸提时间16 h，溶剂用量10倍，此时薏苡仁酯得率为4.35%。见表2～3。

2.2 滴丸的制备

2.2.1 基质和冷却液的选择

聚乙二醇类（PEG）是最常用的一类水溶性基质，其中PEG-6000具有良好的分散力和较大的内聚力[14]，并且有利于有效成分的溶出，成丸效果好。液体石蜡具有无毒、价廉、易得的优点，是滴丸制备的常用冷却液之一，故本实验选择PEG-6000作为滴丸制备的基质，液体石蜡作为滴丸制备的冷却液。

2.2.2 制备条件对外观质量的影响

影响滴丸外观质量的主要因素[15]有药物基质比、药料温度、冷却温度、滴距及滴速，以滴丸的圆整度、硬度、粘连、拖尾、光泽度为滴丸外观质量的评价指标。其中每个评价指标分为差（1分）、良（2分）、优（3分）三个等级进行评分[16-17]，外观评价标准见表4，计算各影响因素的总分值。

2.2.2.1 药物基质比药物与基质配比是滴丸成型的关键因素，综合考虑基质的性质和药物的应用剂量，进行药物基质比单因素考察，结果表明药物基质比在1∶3时，滴丸成型效果好。见表5。

2.2.2.2 药料温度药料温度设五个等级，其他因素不变，进行单因素考察，结果表明药料温度在80℃时，成型效果好。见表6。

2.2.2.3 冷却温度冷却液是滴丸制备过程中重要的辅料之一，为保证滴丸成型的一致性，冷却液的温度要严格控制。对冷却温度单因素考察，结果表明冷却液温度在5℃时，成型效果好。见表7。

2.2.2.4 滴距滴距的大小影响滴丸的成型效果，滴距太长，会使滴丸变小，滴距太短，会使滴丸来不及收缩就冷却成型，因此应选择合适的滴距。进行滴距单因素考察，结果表明滴距在5 cm高度时，成型效果较好。见表8。

2.2.2.5 滴速滴速设五个级别，其他因素不变，进行单因素考察，结果说明滴速在30滴/min时，成型效果较好。见表9。

2.2.3 滴丸制备方法的验证

参考上述打分的滴丸制备条件，采用正交试验对制备方法进行验证，利用滴丸外观质量和重量差异考察滴丸的质量，从而确定滴丸最终的制备方法。正交实验设计选择滴丸质量的主要影响因素（药物基质比、药料温度、冷却温度三个因素）作为考察因素，每个因素三个水平，选用L9（34）表安排试验，每次实验滴距均为5 cm，滴速均为30滴/min。以圆整度、硬度、黏连、拖尾、光泽度作为外观质量考察指标，以丸重变异系数作为滴丸制备重量差异控制指标。对外观指标来说，影响因素A>B>C，优选A2B3C1；对重量差异来说，数值越小，差异越小，影响因素A>B>C，优选A2B3C1，由方差结果可见，A因素对外观质量、丸重变异系数比较，差异有统计学意义（P < 0.01 ），结合直观分析和方差分析结果，选用条件为A2B3C1，即薏苡仁酯滴丸制备最佳方法是滴距在5 cm滴速在30滴/min时，药物基质比1∶3，药料温度80℃，冷却温度5℃。见表10～12。

3 讨论

实验采用乙酸乙酯浸提法提取薏苡仁酯，虽较超临界CO2提取技术[18]、超声波提取法[19]等得率要低，但此方法操作简单，且无需特殊仪器。前期也用丙酮作为提取溶剂进行薏苡仁酯的提取，薏苡仁酯得率为4.28%，与乙酸乙酯相当，丙酮毒性较大，故选择乙酸乙酯作为薏苡仁酯提取溶剂。薏苡仁酯与基质按1∶3的比例熔融后能达到很好的滴丸成型效果，载药量适当。本实验在设计时保证了滴丸的外观质量、丸重差异符合《中国药典》[20]2015版第四部附录滴丸项下有关规定，通过验证实验，能够获得较理想的滴丸制剂。

薏苡仁酯是薏苡仁主要药理活性物质，以薏苡仁酯为主要成分开发的康莱特注射液在抗肿瘤方面取得显著疗效，目前该制剂已在美国获得Ⅲ期临床试验[21]，该制剂作为我国创新型药物，在肿瘤防治应用方面已得到了国际的公认，这说明以薏苡仁酯为原料的抗肿瘤制剂将来在临床上会得到更好的发展利用。滴丸作为口服制剂以其生物利用度高、使用方便等特点[22]能让早期肿瘤患者更容易接受，因此本研究旨在将其开发成抗肿瘤滴丸制剂，实验主要为薏苡仁酯的进一步开发应用奠定了一定的基础。

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