铜催化噁唑硼烷氢转移还原亚胺化合物

宋 浩, 郭良程, 王 洋, 刘亚鑫, 任小丽, 张家莉, 孙茂苹, 周太刚,2*

(1.西南石油大学 化学化工学院，四川 成都 610500；2.西南石油大学 油气藏地质及开发工程国家重点实验室，四川 成都 610500；3.中石化 江汉盐化工湖北有限公司，湖北 潜江 433100)

胺是生物活性化合物的重要骨架，广泛用于合成药物、农药、染料和聚合物。如何简单高效地合成胺一直是有机合成化学的重点。近年来，氢转移还原由于其反应条件温和，操作简单，原子经济性高，对实验设备的要求低等优点而成为有机合成领域的热点[1-3]。亚胺还原制备胺是一种常用的方法。传统还原亚胺化合物通常使用NaBH4, LiAlH4和H2[4]，也可以使用贵金属Pd、Rh等催化加氢还原[5]。催化加氢的还原方法虽然效率高，但需要使用贵金属作为催化剂，价格昂贵且难以回收。此外，用H2作氢源存在安全隐患，对设备要求高，一般实验室或工业生产条件下很难实现。为了使反应条件温和且操作更方便，科学家在反应中引入硅烷、氨硼烷和水作为氢源，成功开发了氢转移还原反应[6-7]。虽然该方法操作简单，条件温和，但是反应中常需要用到硅烷、氨硼烷等价格较贵的氢源，同时也需要使用特殊的催化剂，因此寻找一种廉价市售的金属催化剂和氢源成为了氢转移还原的研究方向。

众多还原亚胺的方法中，引入新的硼氢试剂作为氢转移试剂已成为新的热点。例如：Gunanathan等[8]使用[Ru(p-cymene)Cl2]2和HBPin作为氢源。Oestreich等[9]使用BArF3催化剂和HBPin。Du等[10]使用手性磷酸盐和BH3-NH3。Melen等[11]使用B(3,4,5-ArF)3催化剂和HBPin。本课题组前期已经发展了廉价市售铜系催化剂催化1,3,2-噁唑硼烷络合物氢转移还原体系，并将该体系成功应用于喹啉、异喹啉类衍生物和硝基芳烃的还原，该方法具有条件温和、操作简单、效率较高等优点[12-14]。早在1981年，Hirao 和 Itsuno等[15-16]就发现了噁唑硼烷类化合物具有催化活性。1987年，Corey等[17]进一步研究并提出了噁唑硼烷的反应机理。由于其发现了噁唑硼烷催化不对称还原酮类化合物，因此将该方法命名为CBS(Corey-Bakshi-Shibata)还原，这是CBS还原在氢转移方法中的一次里程碑的发现，该方法的优点为反应条件温和、反应速率快、对映选择性高，为其它种类化合物的氢转移还原提供了参考[18]。基于CBS还原机理和反应的优点，提出将噁唑硼烷还原体系拓展应用到还原亚胺化合物，通过廉价金属催化剂和噁唑硼烷形成新的催化还原体系，从而在温和的条件下实现亚胺化合物的高效氢转移还原。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AVANCE Ⅲ HD-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

亚胺化合物(1b～1u)参照文献[19-21]制备，其余所用试剂均为分析纯。

1.2 2a～2u的合成(以2a为例)

将乙醇胺(61.1 mg, 1.0 mmol)加入到干燥洁净的Schlenk管中，氩气置换3次以上，于冰浴下慢慢加入BH3·THF(2 mL, 2.0 mmol, 1 M in THF)，随后置于室温反应24 h(Scheme 1)。反应结束后，减压除去溶剂得1,3,2-噁唑硼烷络合物，此即反应的氢供体。将该化合物溶于THF(1 mL)，并加入到另一根装有二苯甲酮亚胺1a(0.5 mmol)、Cu(OTf)2(20 mol%)和THF(1 mL)的Schlenk管中，于80 ℃下反应24 h。反应结束后，冷至室温，减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=50/1～30/1,V/V)纯化得目标化合物2a78 mg, 产率85%。

Scheme 1

Scheme 2

用类似方法合成2b～2u

二苯甲胺(2a)[22]: 无色油状液体78 mg, 产率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.20(m, 10H), 5.21(s, 1H), 1.78(brs, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 145.69, 128.59, 127.06, 127.01, 59.85。

二苄胺(2b)[23]: 无色油状液体77 mg, 产率78%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.30(m, 8H), 7.26～7.22(m, 2H), 3.80(s, 4H), 1.64(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.25, 128.54, 128.33, 127.12, 53.21。

N-(4-甲基苄基)苄胺(2c)[24]: 无色油状液体79 mg, 产率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.32(m, 4H), 7.28～7.23(m, 3H), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.79(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.69(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.43, 137.32, 136.61, 129.18, 128.49, 128.27, 128.22, 127.02, 53.18, 52.97, 21.20。

N-(4-甲氧基苄基)苄胺(2d)[24]: 黄色油状液体91 mg, 产率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.31(m, 4H), 7.29～7.23(m, 3H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.80(s, 5H), 3.75(s, 2H), 1.74(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.70, 140.36, 132.43, 129.39, 128.44, 128.22, 126.97, 113.84, 55.28, 53.09, 52.58。

N-(4-氟苄基)苄胺(2e)[25]: 黄色油状液体74 mg, 产率69%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.23(m, 7H), 7.03～6.97(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.76(s, 2H), 1.65(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.91(d,J=164.63 Hz), 140.12, 135.90, 129.89(d,J=5.0 Hz), 128.59, 128.32, 127.21, 115.38(d,J=14.14 Hz), 53.18, 52.41。

N-(4-氯苄基)苄胺(2f)[25]: 黄色油状液体88 mg, 产率76%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.34～7.25(m, 9H), 3.79(s, 2H), 3.77(s, 2H), 1.64(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.21, 138.92, 132.73, 129.60, 128.61, 128.56, 128.25, 127.16, 53.22, 52.49。

N-(4-溴苄基)苄胺(2g)[26]: 淡棕色油状液体86 mg, 产率62%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.45～7.42(m, 2H), 7.34～7.30(m, 4H), 7.27～7.20(m, 3H), 3.78(s, 2H), 3.75(s, 2H), 1.89(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.18, 139.42, 131.58, 129.99, 128.57, 128.26, 127.17, 120.82, 53.20, 52.52。

N-(4-硝基苄基)苄胺(2h)[27]: 淡棕色油状液体68 mg, 产率56%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.26～7.17(m, 5H), 3.83(s, 2H), 3.74(s, 2H), 1.63(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 148.29, 147.17, 139.89, 128.78, 128.64, 128.23, 127.33, 123.73, 53.38, 52.42。

N-(2-氟苄基)苄胺(2i)[28]: 无色油状液体70 mg, 产率65%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37～7.29(m, 5H), 7.26～7.20(m, 2H), 7.10(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.02(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 2H), 1.65(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.18(d,J=161.6 Hz), 140.21, 130.52(d,J=3.0 Hz), 128.78(d,J=5.0 Hz), 128.52, 128.26, 127.34(d,J=10.0 Hz), 127.11, 124.15(d,J=2.0 Hz), 115.45, 115.31, 53.21, 46.79(d,J=2.0 Hz)。

N-(3-氟苄基)苄胺(2j)[29]: 无色油状液体75 mg, 产率70%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.33(d,J=4.0 Hz, 4H), 7.28～7.23(m, 2H), 7.11～7.06(m, 2H), 6.95～6.90(m, 1H), 3.79(s, 4H), 1.62(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 163.95(d,J=163.0 Hz), 143.20(d,J=4.0 Hz), 140.20, 129.89, 128.56, 128.25, 127.16, 123.71, 115.07(d,J=15.15 Hz), 113.96(d,J=14.14 Hz), 53.23, 52.66。

N-(4-甲基苄基)-4-甲基苄胺(2k)[30]: 淡黄色油状液体86 mg, 产率76%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 4H), 7.13(d,J=8.0 Hz, 4H), 3.74(s, 4H), 2.32(s, 6H), 1.59(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 137.42, 136.59, 129.19, 128.24, 52.94, 21.21。

N-(4-氟苄基)-4-氟苄胺(2l)[31]: 无色油状液体73 mg, 产率63%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.10(m, 4H), 6.93(t,J=4.0 Hz, 4H), 3.67(s, 4H), 1.55(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.89(d,J=163.62 Hz), 136.03(d,J=2.0 Hz), 129.80(d,J=5.0 Hz), 115.38(d,J=14.0 Hz), 52.48。

N-(4-甲基苄基)-4-甲氧基苄胺(2m)[32]: 无色油状液体96 mg, 产率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.28～7.23(m, 4H), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.75(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.72(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.78, 137.60, 136.61, 132.50, 129.47, 129.19, 128.25, 113.89, 55.37, 52.85, 52.55, 21.20。

N-(4-氟苄基)-4-甲氧基苄胺(2n)[30]: 淡黄色油状液体83 mg, 产率68%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.25(m, 4H), 7.03(t,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 4H), 1.73(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.72(d,J=163.62 Hz), 158.70, 136.12(d,J=2.02 Hz), 132.32, 129.70(d,J=5.05 Hz), 129.32, 115.19(d,J=16.16 Hz), 113.83, 55.23, 52.52, 52.28。

N-(4-甲氧基苄基)-4-氯苄胺(2o)[33]: 无色油状液体94 mg, 产率72%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.15(m, 6H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.64(s, 2H), 1.62(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.83, 138.95, 132.71, 132.31, 129.62, 129.45, 128.61, 113.96, 55.40, 52.61, 52.39。

N-(4-甲基苄基)-4-氟苄胺(2p)[34]: 无色油状液体85 mg, 产率74%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.32～7.29(m, 2H), 7.24～7.22(m, 2H), 7.16～7.14(m, 2H), 7.04～6.99(m, 2H), 3.76(s, 4H), 2.35(s, 3H), 1.70(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.86(d,J=163.62 Hz), 137.24, 136.73, 136.20(d,J=2.0 Hz), 129.82(d,J= 5.0 Hz), 129.25, 128.23, 115.33(d,J=14.14 Hz), 52.97, 52.23, 21.22.

N-(4-溴苄基)-4-甲基苄胺(2q)[35]: 无色油状液体94 mg, 产率65%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.14(t,J=4.0 Hz, 4H), 7.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.66(s, 4H), 2.26(s, 3H), 1.66(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 139.35, 136.99, 136.68, 131.47, 129.90, 129.16, 128.13, 120.70, 52.82, 52.35, 21.13。

N-(苄基)丁胺(2r)[23]: 无色油状液体61 mg, 产率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.20(m, 5H), 3.77(s, 2H), 2.62(t,J=8.0 Hz, 2H), 1.58(brs, 1H), 1.51～1.45(m, 2H), 1.36～1.29(m, 2H), 0.89(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.49, 128.49, 128.25, 127.00, 54.16, 49.25, 32.27, 20.59, 14.04。

N-(环己基苄基)苄胺(2s)[24]: 无色油状液体71 mg, 产率70%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.33～7.22(m, 5H), 3.77(s, 2H), 2.47(d,J=4.0 Hz, 2H), 1.77～1.43(m, 8H), 1.24～1.13(m, 2H), 0.96～0.87(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.58, 128.48, 128.23, 126.98, 56.27, 54.22, 38.04, 31.58, 26.80, 26.19。

N-(噻吩苄基)苄胺(2t)[36]: 淡黄色油状液体78 mg, 产率77%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.22(m, 6H), 6.98～6.93(m, 2H), 4.01(s, 2H), 3.85(s, 2H), 1.76(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 144.22, 140.08, 128.59, 128.37, 127.20, 126.78, 125.10, 124.57, 52.91, 47.69。

N-(2-萘苄基)苄胺(2u)[37]: 淡黄色油状液体101 mg, 产率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.89～7.82(m, 4H), 7.55～7.48(m, 3H), 7.43～7.38(m, 4H), 7.34～7.30(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.89(s, 2H), 1.86(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.37, 137.87, 133.55, 132.78, 128.52, 128.28, 128.16, 127.79, 127.75, 127.07, 126.69, 126.58, 126.08, 125.63, 53.32, 53.25。

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

(1)催化剂

考察了8种不同的铜催化剂对氢转移反应的影响。没有催化剂时反应不发生，说明催化剂对反应是必须的。以CuI、Cu(OH)2和Cu(OAc)2为催化剂时，反应是不会进行的；以Cu(ClO4)2·6H2O、CuSO4·5H2O、CuCl2、CuCl及Cu(OTf)2为催化剂时，可以得到目标产物，其中以Cu(OTf)2最佳，收率为85%。因此，选用20 mol%的Cu(OTf)2为催化剂。

(2)氢源前驱

当不加入氢源前驱时，反应不会进行；当以邻苯二酚为氢源前驱时，反应也不会进行；当选用胺类化合物如邻苯二胺、2-氨基-2-甲基-1,3,-丙二醇为氢源前驱时，反应效果较好，其中乙醇胺为氢源前驱时收率最高为85%。因此，选用乙醇胺为氢源前驱。

(3)乙醇胺和BH3·THF的量

通过设计控制实验来考察乙醇胺和BH3·THF的量对反应的影响。当加入0.1 eq.乙醇胺时，仅有17%的产物生成，因为少量的乙醇胺只能得到少量的氢源，因此也只有少量的产物生成；当乙醇胺与硼烷的比例为1/2时，完全形成了1,3,2-噁唑硼烷络合物，反应产率达到85%；当乙醇胺与硼烷比例为1/1时，由于乙醇胺与硼烷主要生成了1,3,2-噁唑硼烷，而较少生成或没有生成1,3,2-噁唑硼烷络合物，导致产率降到32%。因此，乙醇胺与硼烷的最佳比例为1/2。

(4)溶剂

在前述条件下，考察了6种不同溶剂对反应的影响。当选用质子性溶剂如乙醇时，反应产率仅为21%；当选用极性溶剂如乙腈、二氯甲烷时，产率为45%～71%；当选用非极性溶剂如二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃时，产率为50%～85%。这些溶剂中，以四氢呋喃为最佳反应溶剂。

(5)添加剂和催化剂量

当加入K2CO3和Cs2CO3作为添加剂时，收率降低为74%～81%，说明添加剂会抑制反应的发生。因此，反应不需要加入添加剂。随后考察了催化剂Cu(OTf)2量对反应的影响。当Cu(OTf)2量为5 mol%和10 mol%时，产率明显降低，为37%和63%；当Cu(OTf)2量增加至40 mol%时，产率为78%。因此，仍以20 mol% Cu(OTf)2为催化剂。

(6)温度和时间

考察了反应温度和时间对反应的影响，如表1所示。当在室温反应时，几乎没有产物生成；随着反应温度升高，收率随之增加，当反应温度为100 ℃时，收率则降低至80%。因此，选择80 ℃为最佳反应温度。同样，反应时间过短则收率较低，当反应超过一定时间后，收率也随之降低。

表1 温度和时间对亚胺还原反应的影响

综上，铜催化噁唑硼烷氢转移还原亚胺的最佳反应条件为：以乙醇胺(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)原位生成的1,3,2-噁唑硼烷络合物(2.0 eq.)为氢源，以Cu(OTf)2(20 mol%)为催化剂，THF(2 mL)为溶剂，80 ℃下反应24 h，2a产率为85%。

2.2 底物拓展

在最佳反应条件下，对底物进行拓展，研究了不同取代基的仲亚胺氢转移还原(Scheme 2)。亚胺底物的4-位上以给电子取代基(2c～2d)取代时产率较高(75%～80%)，而当亚胺底物4-位以卤素原子(2e～2g)取代时则产率降低，若以强吸电子基(2h)取代，产率则降低至56%。该反应对2-位(2i)、3-位(2j)取代的亚胺同样具有较好的反应效果。当亚胺底物一侧为烷基(2r)、环烷基(2s)、噻吩(2t)、萘基(2u)时，该反应以良好的收率(70%～82%)得到目标化合物。当亚胺两侧取代基位置相同或者不同(2k～2q)时，该反应体系仍然以良好的收率得到目标产物(63%～80%)。

在温和的反应条件下，扩展了1,3,2-噁唑硼烷络合物在铜催化下氢转移还原亚胺的反应，以良好的产率成功合成了21个胺类化合物。其中，1,3,2-噁唑硼烷络合物由乙醇胺和BH3·THF在温和条件下制备。该氢转移还原方法具有条件温和、操作简单、底物适用范围广等优点。