中医药对比匹维溴铵治疗腹泻型肠易激综合征疗效的Meta分析

姚佳敏 唐梅文 夏琳超 覃瑶 许阳慧 李春林

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是临床一种常见的功能性肠病，中国的患病率呈逐年升高趋势[1]，病程长，易反复，对患者生活质量造成一定影响。IBS的发病机制还未明确，大多认为与肠道动力异常、内脏感觉异常、肠道炎症、免疫机制、脑—肠轴功能紊乱及社会心理因素有关[2]。临床包括4种亚型，其中腹泻型(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)最为常见。目前临床主要运用止痛药、止泻药、解痉药、调节神经药、抗焦虑抑郁药等对症处理[3]，但副作用大，易复发，难治愈，难达到理想疗效。中医药在其发展过程中对消化疾病的诊治积累了丰富的经验，中医药在辨证论治的基础上治疗IBS-D，注重整体治疗，减少复发，提高治愈率，有独特的优势[4]。因此，中医药治疗腹泻型肠易激综合征已成为临床重要途径。本篇Meta分析。收集了近3年有关中医药对比西药匹维溴铵治疗腹泻型肠易激综合征的文章，对其临床疗效进行评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

(1)无论是否运用盲法的随机对照试验；(2)文献语言限定为中文和英文；(3)研究对象为腹泻型肠易激综合征患者，西医诊断参照RomeⅢ中IBS-D的诊断标准，中医证候诊断参照《肠易激综合征中医诊疗共识意见》中的标准，中医症候积分参照《中药新药临床研究指导原则》，性别、年龄、种族、病程均不限；(4)试验组患者采用中药复方治疗，对照组患者采用匹维溴铵治疗，两组患者可采用常规治疗；(5)至少包括1项疗效评价指标：总有效率、腹痛、腹胀、腹泻、大便次数、大便性状评分。

1.2 排除标准

(1)非RCT试验；(2)便秘型肠易激综合征患者、胃肠道器质性疾病引起的腹泻者、严重焦虑抑郁患者、正在服用可能影响胃肠道功能药物者及对本次研究药物过敏者；(3)妊娠、严重精神疾病、严重心脑肾疾病及哺乳期患者；(4)干预措施/对照措施不一致或不符合纳入标准的患者；(5)综述、系统评价、评论、学术思想总结、动物试验等；(6)抄袭、重复发表、实验设计不合理及无临床治疗总有效率的文献。

1.3 检索策略

数据库的文献检索分别由两研究员单独进行。中文数据库主要包括中国知网、万方、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库和中国临床试验注册中心；英文文献主要从Cochrane、Embase和PubMed检索。检索时间从2017年1月至2020年6月，采用主题词加自由词相结合的检索方式，中文检索词为中医药/肠易激综合征/肠易激惹综合征/随机对照/随机/RCT，英文检索词为irritable bowel syndrome/intestinal irritable syndrome。同时配合手工检索相关文献，避免遗漏。

1.4 文献筛选、数据提取与质量评价

由两单独研究人员分别按照文献的纳排标准进行筛查和数据提取，并进行交叉对比，当遇到分歧时，可经他方裁定。提取的资料包括：作者、年份、总样本量、性别、干预措施、疗程、大便次数、大便性状、腹痛、腹泻、腹胀有效率及不良反应。根据Cochrane系统评估工具对所选文献进行质量评价，并根据改良Jadad量表进行打分，3分及以下视为低质量研究。

1.5 统计学处理

用Stata 14.0和RevMan 5.3软件进行分析。二分类数据及连续型数据的效应量分别为RR和MD。并进行异质性检验，当I2≤50%且Q检验P>0.1时表示无异质性，采用固定效应分析。若I2≥50%或Q检验P<0.1表示存在异质性，通过敏感性分析和亚组分析查找原因，最后进行效应量合并。通过绘制倒漏斗图分析本次研究的偏倚情况。

2 结果

2.1 筛选结果

初步筛查出203篇文献，其中中文文献202篇，英文文献1篇，经过剔除，最终入选16篇文献。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

16篇文献中一共涉及1461例患者，其中观察组731例，对照组730例。单个研究中最大样本量为342例[5]，最小样本量40例[6]，平均样本量91例。Jadad评分3分以上有14项[5-18]，为高质量研究。3分有2篇[19,20]为低质量研究。入选文献的信息见表1，临床研究疗效见表2。

表1 纳入文献的基本资料特征表

表2 各临床研究有效率对比

2.3 质量评价

运用Cochrane工具对所选文章进行质量评价，其中12篇文献均使用随机数字表法[5-7，9-15,17,18]，4篇文献只提及随机对照字样[8，16，19,20]，1篇文献使用双盲[5]，所选文章结果报告和数据均准确完整，且均未提及其他偏倚来源。具体质量评价见图2～3。

图2 纳入文献偏倚风险评估图

图3 纳入文献偏倚风险评估明细

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率 16项研究均提及治疗的总有效率，对其异质性进行检验，I2=21%<50%，且Q检验的P=0.22>0.1，提示本次研究选择的文献之间无明显异质性。更近一步考察星状图，提示有一篇文献存在异质性的可能性较强，如图4所示。

图4 总有效率的星状图

因此，需要进行异质性的查找。对本次的16篇文献进行敏感性分析，发现Tang xd[5]的结果对异质性影响较大，去掉该研究后，Meta分析合并的效应量变化很大，如图5所示。

图5 总有效率的敏感性分析

因此，需要删除该文章。去掉该研究之后再次进行异质性结果检验，结果显示余下的15项研究无异质性，删除后，用固定效应进行分析。15项研究的RR值为1.25，95%CI[1.18-1.33]，且具有统计学意义，Z=7.56，P<0.05，提示中药复方治疗的疗效明显高于匹维溴铵。见图6。

图6 总有效率的森林图

通过绘制漏斗图考察本次研究的偏倚情况，漏斗图左右对称意味着不存在偏倚。本次研究的漏斗图见图7。

图7 纳入研究的漏斗图分析

基于上图的Begg偏倚检验，可知P=0.004<0.05，且Egger偏倚检验的P=0.014<0.05，表示15篇文献存在发表偏倚。运用剪补法对以上的非对称漏斗图进行处理，结果见图8。

图8 总有效率剪补后的漏斗图

正方形的四个点表示未来需要纳入的文献的效应量情况，结合以上的漏斗图，可以知道，需要继续纳入结果接近作者翁棉伟、王潇晗、王潇儒和林峰研究结果类似的四篇文献[6，9，14，16]，就可以保证漏斗图的对称，消除发表偏倚。

2.4.2 腹痛 10项研究[6-9,11-13,15-16,18]共679例患者报告了腹痛情况。异质性分析表明，各结果间有异质性(I2=83%>50%，P<0.00001)，需要进行异质性的查找。对其进行敏感性分析显示，当剔除掉孙大娟[18]、王曦辰[11]、王潇儒[16]和翁棉伟[9]四项研究后，余下6项研究[6-8,12-13,15]结果间无异质性(I2=0%<50%，P=0.47>0.1)，采用固定效应进行分析，结果显示，试验组腹痛评分显著低于对照组，且差异具有统计学意义(MD=-0.84，95%CI[-0.93,-0.74]，P<0.00001)，见图9。提示中药复方对腹痛的改善情况，优于匹维溴铵。

图9 患者腹痛评分水平森林图

2.4.3 腹胀 5项研究[6，8-9，11,13]共371例患者报告了腹胀情况。异质性分析表明，各结果间有异质性(I2=92%>50%，P<0.00001)，需要进行异质性的查找。对其进行敏感性分析显示，当剔除掉林家华[8]和翁棉伟[9]两项研究后，余下3项研究[6,11,13]结果间无异质性(I2=8%<50%，P=0.34>0.1)，采用固定效应进行分析，结果显示，试验组腹胀评分显著低于对照组，且差异具有统计学意义(MD=-0.40，95%CI[-0.61,-0.19]，P<0.05)，见图10。提示中药复方对腹胀的改善情况优于匹维溴铵。

图10 患者腹胀评分水平森林图

2.4.4 腹泻 5项研究[7,9,12-13,16]共357例患者报告了腹泻情况。异质性分析表明，各结果间有异质性(I2=91%>50%，P<0.00001)，采用随机效应进行Meta分析，结果显示，试验组腹泻评分显著低于对照组，且差异具有统计学意义(MD=-0.63，95%CI[-1.06,-0.20]，P<0.05)，见图11。提示中药复方对腹泻的改善情况优于匹维溴铵。

图11 患者腹泻评分水平森林图

2.4.5 大便次数 4项研究[6,8,11,18]共242例患者报告了大便次数情况。异质性分析表明，各结果间无异质性(I2=40%<50%，P=0.17>0.1)，采用固定效应进行Meta分析，结果表明，试验组大便次数显著低于对照组，且差异具有统计学意义(MD=-0.33，95%CI[-0.46,-0.21]，P<0.05)，见图12。提示中药复方对降低大便次数优于匹维溴铵。

图12 患者大便次数评分水平森林图

2.4.6 大便性状 5项研究[6,8,11-12,18]共290例患者报告了大便性状情况。异质性分析表明，各结果间有异质性(I2=74%>50%，P=0.004<0.1)，需要进行异质性的查找。对其进行敏感性分析显示，当剔除掉王曦辰这一项研究后，余下4项研究[6,8,12,18]结果间无异质性(I2=4%<50%，P=0.37>0.1)，采用固定效应进行Meta分析，结果表明，试验组大便性状评分显著低于对照组，且差异具有统计学意义(MD=-0.61，95%CI[-0.81,-0.41]，P<0.00001)，见图13。提示中药复方对大便性状的改善情况，优于匹维溴铵。

图13 患者大便性状评分水平森林图

2.4.7 不良反应 11项研究[5,7-9,11,13-14,16-18,20]提及不良反应，共计31名患者。其中观察组14例，不良反应率为1.92%，对照组17例，不良反应率为2.33%，总不良反应率为2.12%。观察组中恶心有4例，口干3例，便秘3例，1例出现轻度红斑，1例AST轻度升高，2例轻度尿路上红细胞异常，疗程结束或停药后均恢复正常，未特殊处理。对照组中口干有4例，便秘4例，皮疹3例，恶心1例，腹痛加重1例，谷氨酰转肽酶和谷丙转氨酶轻度升高1例，轻度尿液红细胞异常3例，均未特殊治疗后好转。

3 结论

综上所述，从本次研究收集到的16篇文献的统计结果来看，中药复方对比匹维溴铵在提高治疗总有效率，减轻腹痛、腹泻、腹胀症状，降低大便次数，改善大便性状，降低不良反应方面，均具有优势，且差异具有统计学意义。说明中医药在治疗IBS-D方面效果要优于匹维溴铵。31例患者不良反应轻微，且都未经特殊处理，随治疗时间的延长或停药后均可自行缓解，说明用药的安全性较高。

IBS-D的中医病名属“泄泻”“腹痛”范畴，中医学认为多与外感六淫、饮食、起居失宜、脾胃虚弱及七情内伤有关[2]。多数研究表明与肝脾肾相关，脾虚湿盛为主要病因，如李东垣云：“百病皆由脾胃而生也。”李中梓云：“湿盛则濡泻。”早期多以肝郁脾虚为主，临床多见，如《素问·至真要大论篇》云：“风气大来，木之胜也，土湿受邪，脾病生焉。”《素问·气交变大论篇》云：“岁木太过，风气流行，脾土受邪，民病飧泄食减，体重烦冤，肠鸣腹支满。”情志不舒，肝失疏泄，肝气郁滞，横克脾土，致脾失健运。疾病后期，逐渐发展为脾肾阳虚。临床上可分为5个证型[21]。本文纳入的16篇文献中，其中10篇文献从肝郁脾虚证辨证，采用疏肝健脾的方法，以痛泻要方及复方为主；1篇从脾虚湿盛证辨证，以健脾益气、止泻涩肠为法；1篇从脾肾阳虚证辨证，以温补脾肾为法；4篇含化湿止泻法。中医药从辨证论治来治疗IBS-D，能改善其临床症状，调整体质，调节情绪，提高免疫力，调节神经失衡等，提高治愈率，降低复发率，且安全性良好，是IBS-D重要治疗方式[4]。

本研究具有以下局限性：(1)所纳入的16篇文献试验方法学质量偏低，有12篇采用随机数字表法，其余仅提及“随机对照”，未做详细说明。报告实施双盲有1项，其余均未提及。仅有1篇提及分配隐藏方案。以上可导致各类偏倚发生。(2)干预措施不统一，治疗组中药不相同，使干预措施呈现多样化，影响因素众多，因此本研究结果只能反映中医药治疗IBS-D的总体趋势。(3)所纳入文献记录的疗程为4～8周，差异较大；报道退出及脱落情况的有4项，但未行患者意向治疗分析。(4)仅有11篇文献报告了不良反应，难以全面准确的判断其安全性。(5)未对情志方面进行分析，IBS患者易产生焦虑抑郁情绪，影响生活质量，未从此方面说明。

综上，相比临床常用西药匹维溴铵，中医药治疗IBS-D可显著提高临床疗效，改善胃肠道症状，且较为安全。由于本研究所纳入研究的质量不高，导致一定偏倚存在。为给临床运用中医药治疗IBS-D提供可靠度更高的循证医学证据，应进行多中心、大样本、高质量的研究，提高研究证据的可靠性。