重组人血管内皮抑制素联合洛铂治疗乳腺癌恶性胸腔积液的疗效观察

杨 梅，李 纲，谭 越（通讯作者），党雪菲，李雪莲，高 雨

（复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科 上海 200240）

乳腺癌发病率逐年升高，恶性胸腔积液是（malignant pleural effusion, MPE）是转移性乳腺癌并发症之一，患者常常伴有胸闷、气急、咳嗽等临床症状，严重影响患者的日常生活，甚至会危及生命。MPE患者中位生存期为3～12个月，一旦发生MPE则提示预后不良[1]。本文采用重组人血管内皮抑制素（恩度）联合洛铂胸腔内注射用于乳腺癌恶性胸腔积液治疗，观察其疗效及不良反应，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月—2020年12月于复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科明确诊断的乳腺癌恶性胸腔积液患者50例，B超或CT检查明确胸腔积液，脱落细胞学检查或胸腔积液离心后蜡块病理确诊为MPE。通过临床评估，Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥2个月，年龄＞18岁，心、肝、肾及骨髓等主要功能正常，依从性好能随访。50例患者均为女性，年龄39～70岁，平均55.4岁。其中单侧胸水35例，双侧胸水15例。血性胸水23例，黄色及淡黄色胸水27例。中量胸水22例，大量胸水28例。随机分为观察组和对照组，每组各25例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者采用彩超引导下经皮穿刺胸腔积液置管引流术，引流量视情况而定，600～1 000 mL/次，每日记录排出积液量，直至彩超明确胸腔积液排空。患者知情同意并签署同意书，然后胸腔灌注治疗，观察组采用重组人血管内皮抑制素（恩度）60 mg溶于0.9%氯化钠溶液20 mL中，用药后0.9%氯化钠溶液20 mL冲管，每周给药2次，共给药4次。在此基础上联合洛铂40 mg溶于注射用水20 mL胸腔灌注，用药后注射用水20 mL冲管，每周给药1次，共给药2次。其中洛铂用药前30 min常规予以盐酸昂丹司琼片（8 mg）止吐。采用AB-A-AB-A或A-AB-A-AB用药方式，并于注药后嘱患者每隔15～30 min变换体位，以利药物均匀分布于胸腔内。对照组患者采用洛铂40 mg溶于注射用水20 mL胸腔灌注，用药后注射用水20 mL冲管，每周给药1次，共给药2次。每次注药后48 h后开放引流。每次引流结束，均行彩超复查，以了解积液情况。2周后拔除导管。治疗期间每周对患者血常规、肝肾功能进行复查。4周后彩超或摄片检查，并评价疗效及毒副作用。

1.3 疗效及不良反应判断标准

（1）胸腔灌注结束后4周，参照WHO制定的不可测量病变疗效评价标准[2]：①完全缓解（CR）：胸水完全消失，症状明显改善＞4周；②部分缓解（PR）：胸水减少≥50%，且维持＞4周；③稳定（SD）：胸水减少＜50%或增加＜25%；④进展（PD）：胸水增加≥25%或死亡。胸水量均通过彩超确定。有效率=（完全缓解例数＋部分缓解例数）/总例数×100%。（2）生活质量（QOL）评估，参考胸腔灌注治疗前及治疗后KPS评分，增加10分为改善，无变化为稳定，减少10分为下降。不良反应参照WHO抗肿瘤药物毒性反应分级标准评价，分为0～4级。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组治疗依从性比较

50例患者均全部完成治疗疗程，治疗期间所发生的不良反应经积极处理后症状均缓解，治疗后及时整理并收集全部的临床资料进行分析。

2.2 两组患者疗效比较

观察组25例患者，每例患者胸腔内灌注治疗6次。对照组25例患者，每例患者胸腔内灌注治疗2次。观察组胸腔积液临床总有效率为76.0%,高于对照组的44.0%,差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者胸腔积液治疗后疗效比较

2.3 胸腔积液治疗后KPS评分比较

患者胸腔灌注治疗后KPS评分改变，观察组总改善率68.0%，高于对照组的36.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者胸腔积液治疗后KPS评分比较（例）

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组患者胸腔灌注治疗后发生的不良反应有骨髓抑制（白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少）、肝肾功能异常、恶心、呕吐、胸痛和发热，未出现治疗相关性死亡。观察组不良反应发生率为32%，对照组发生率为28%，两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者胸腔积液治疗后不良反应情况比较[n（%）]

3.讨论

晚期乳腺癌常出现恶性胸腔积液，MPE患者往往出现呼吸困难，且随胸腔积液增多常出现胸闷、气急加重，甚至会出现呼吸衰竭、给患者的生命带来威胁。因此，及时控制胸腔积液、抑制病情进展，改善患者症状及预后是临床面临的问题。恶性胸腔积液的形成机制有：壁层胸膜血管、淋巴管因肿瘤阻塞，或肿瘤转移到纵隔淋巴结，胸水的回流吸收受阻；病变胸膜血管内皮生长因子分泌增加；毛细血管的通透性增加[3-4]。针对MPE的治疗是在原发肿瘤全身治疗的基础上，对胸腔进行局部治疗。局部治疗包括：胸腔穿刺抽液、胸腔积液置管引流、胸腔内灌注治疗等。其中胸腔灌注治疗使胸膜粘连、直接杀死肿瘤细胞。胸腔灌注药物现在仍然存在争议，尚无统一治疗标准。

重组人血管内皮抑素（恩度）的作用机理是抑制形成血管的内皮细胞迁移，抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的[5]。我国学者研究发现，治疗恶性浆膜腔积液，重组人血管内皮抑制素与细胞毒药物联合应用疗效较单用细胞毒药物更显著[6]。但目前对于联合哪种化疗药物尚无标准。

临床上联合顺铂胸腔灌注治疗较多，但因其胃肠道反应、肾毒性较重，且多数患者既往使用过顺铂，导致耐药性增加，限制了其应用。而洛铂作为第三代铂类制剂，特点是水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强、与其他铂类药物无交叉耐药性，且洛铂毒副反应低。

本结果显示，重组人血管内皮抑制素（恩度）联合洛铂治疗乳腺癌恶性胸腔积液临床缓解率为76%,高于对照组的44%。胸腔灌注治疗后观察组KPS改善率68%；对照组KPS改善率36%，治疗后观察组生活质量的改善率高于对照组，提示恩度联合洛铂治疗疗效显著，生活质量提高。两组患者不良反应均为轻度反应，经对症处理后症状好转。

综上所述，对于乳腺癌恶性胸腔积液特别是大量恶性胸腔积液的患者，胸腔内灌注重组人血管内皮抑制素（恩度）联合洛铂安全有效，毒副反应可耐受，能够获得较好的近期疗效，可作为临床治疗乳腺癌恶性胸腔积液的新选择，值得临床应用。