脆骨—蓝巩膜综合征并重度骨质疏松症1例

黄东，陈翰博，罗文东，刘明昊，赵刚

患者，女，62岁，因“背部疼痛1个月，加重伴活动受限1 d”于2020年9月23日入院。既往患者反复胸背部疼痛5年，且无明显外伤史，2年前桡骨远端骨折予保守治疗。入院查体：急性面容，双侧巩膜呈蓝色，听力正常。胸椎稍后凸，T5～6对应节段棘突及椎旁肌压痛及叩击痛(+)，胸背部旋转及屈伸活动受限。双下肢活动正常。骨代谢测定：骨钙素N端中分子片段 63.09 ng/ml，甲状旁腺激素 36.63 pg/ml，25-羟维生素D 57.90 nmol/L，β-胶原降解产物(β-CTX) 794.10 pg/ml。血碱性磷酸酶125 U/L。胸椎MR(图1)示多节段楔形变，T5新鲜压缩骨折。胸腰椎CT示退行性改变、骨质疏松、T5压缩骨折。全身骨显像：T5、T12椎体骨代谢活跃。骨密度测定：T值-4.2(L2椎体)。余检查未见异常。患者家族中多名亲属确诊蓝巩膜，家系图见图2，患者弟弟有反复腰椎压缩骨折病史。诊断为：(1)脆骨—蓝巩膜综合征(成骨不全症)；(2)重度骨质疏松症。患者于局部麻醉下行T5椎体经皮穿刺球囊扩张椎体后凸成形术(PKP术)，术后予碳酸钙D3片(600 mg/d)+骨化三醇(0.5 μg/d)抗骨质疏松治疗，术后5 d胸背部疼痛症状明显减轻，术后2个月随访诉胸背部疼痛消失，无其他不适。

注：A. T1序列示T5呈低密度影；B. T2脂肪抑制序列示T5呈高密度影

图2 脆骨—蓝巩膜综合征患者家系图

讨 论脆骨—蓝巩膜综合征又名Van der Hoeve综合征，是一种由于结缔组织紊乱、胶原形成障碍而引起的临床罕见先天性骨骼发育障碍性疾病，常为常染色体显性遗传病，少数为常染色体隐性遗传病。临床主要依靠蓝巩膜、反复多发骨折、早发听力下降、身材矮小等主要临床症状及体征诊断此病，易漏诊[1]。Sillence等[2]首先建立了成骨不全亚型的分类：Ⅰ型为常染色体显性遗传，伴有蓝巩膜，骨骼脆弱，轻度发育迟缓；Ⅱ型为围产期致死型，为常染色体隐形遗传，骨质极度脆弱，常于围产期死亡；Ⅲ型为常染色体隐性遗传，骨骼呈渐进性变形且变形严重，巩膜正常；Ⅳ型为常染色体显性遗传，中至重度的骨骼脆性，可伴有发育迟缓，巩膜正常。此后，在2010年Van Dijk等[3]在成骨不全症修订分类中总结提出了Ⅰ～Ⅵ型的致病基因。

本病大多数情况是由于常染色体显性遗传及COL1A1或COL1A2基因的突变所致[4]，该基因编码的Ⅰ型胶原蛋白链由2条pro-1链和1条pro-2链交织在一起，COL1A1和COL1A2的基因突变改变了Ⅰ型胶原刚性的三重螺旋结构或数量，从而影响骨骼、皮肤和肌腱细胞外基质的形成。目前相关研究表明，本病至少与16个不同基因位点的不同突变有关，与隐性遗传成骨不全相关的基因包括CRTAP、FKBP10、LEPRE1、PLOD2、PPIB、SERPINF1、SERPINH1、SP7、WNT1、BMP1和TMEM38B。

不同亚型患者临床体征有所差异，巩膜呈蓝色可为发现本病的关键线索[5]，部分患者可观察到四肢关节畸形，关节活动度和柔韧性改变。实验室评估包括碱性磷酸酶、钙磷水平和破骨活性指标β-CTX可高于正常值，本例患者β-CTX高于正常值表明破骨细胞活跃。影像学检查可见包括下胸椎和腰椎的双凹畸形[6]，四肢发育畸形等。骨密度值常处于较低水平，本例患者腰椎最低骨密度值-4.2，属于重度骨质疏松症。

对于此病目前尚无有效治疗方法，预防骨折、物理治疗、骨科手术及抗骨质疏松治疗是主要方式，治疗目的在于改善患者生活质量、减少骨折次数。外科治疗主要针对骨折患者或合并严重畸形患者，本例胸椎骨折患者采用PKP术行椎体强化，对严重儿童骨骼畸形的手术方式还包括伸缩型髓内钉、截骨矫形等。目前临床研究表明，使用双膦酸盐可作为抗骨质吸收药物用于治疗成骨不全，双膦酸盐可有效抑制骨吸收，用于改善骨强度，减轻疼痛和改善骨骼几何形状[7]。近年来也有研究表明，地舒单抗可有效抑制RANK配体与其受体结合，从而有效抑制破骨细胞分化和成熟，可用于儿童成骨不全症的治疗[8]。其他治疗方法如间充质干细胞(MSCs)异体移植、基因疗法可能帮助成骨不全患者产生正常的胶原蛋白从而形成正常的骨骼[7]，目前仍处于进一步研究之中。