盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床研究

华 梅，倪庆慈，刘 军

（1南通大学医学院，江苏 226001；2南通大学附属医院肿瘤科）

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1],其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占85%。部分早期NSCLC患者可能通过手术治愈,而中晚期患者预后不佳。晚期NSCLC治疗方案包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗[2]。含铂双药方案化疗是晚期NSCLC患者标准的一线治疗,但中位生存期(overall survival,OS)仅6～10个月[3]。二线化疗中位无疾病进展期(progres sion free survival,PFS)仅2.9个月,中位OS仅7～8个月,且副作用常难以耐受[4]。近年来越来越多分子靶向药物用于临床[5],但突变阴性者无法获益,突变阳性者也存在用药后出现耐药问题。免疫治疗是近年进展迅速的治疗手段[6],早期使用效果较好,后线应用的疗效明显下降。克服化疗、靶向治疗和免疫治疗耐药的手段极为有限,且效果不佳,需要寻找高效、低毒药物来解决晚期NSCLC后线治疗的困境。

肿瘤生长需要血管提供氧和营养,新的血管生成在肿瘤细胞增殖、生长和转移中发挥重要作用[7],阻断肿瘤血管生成是抗肿瘤治疗的热点之一。安罗替尼是我国自主研发的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),可抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和原癌基因等多个靶点,具有抗血管生成以及抑制肿瘤生长的作用[8]。Ⅱ期、Ⅲ期临床研究证明安罗替尼具有良好的疗效和安全性[9-10],2018年5月我国食品药品监督管理局批准安罗替尼用于晚期NSCLC三线及以上治疗。本文选取南通大学附属医院2018年6月—2020年6月收治的晚期NSCLC患者81例,分析安罗替尼治疗晚期NSCLC的有效性、安全性及影响疗效的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 晚期NSCLC患者81例,其中男性58例(71.6%),女性23例(28.4%);年龄：＜65岁29例(35.8%),65～75岁38例(46.9%),＞75岁14例(17.3%);吸烟25例(30.9%),不吸烟56例(69.1%);既往使用抗血管药物28例(34.6%),未使用过抗血管药物53例(65.4%);ECOG PS评分：≤1分44例(54.3%),2分23例(28.4%),3分14例(17.3%);治疗线数：二线27例(33.3%),三线31例(38.3%),三线以上23例(28.4%);EGFR基因：突变型21例(25.9%),野生型23例(28.4%),未检测37例(45.7%);病理类型：腺癌49例(60.5%),鳞癌24例(29.6%),其他8例(9.9%)。纳入标准：(1)经病理学及影像学检查确诊为晚期NSCLC;(2)基因检测阴性患者既往接受过二线及以上系统性化疗,基因检测阳性患者必须接受过相关靶向药物治疗以及一种系统性化疗后耐药或不能耐受者(经过靶向治疗耐药后患者未行T790m检测)。患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司)口服,每天12 mg,连续用药2周,停1周,直至肿瘤进展或不可耐受或任何原因引起的死亡。服药1个周期后行不良反应评估,2个周期后进行疗效评估。如果出现3～4级不良反应允许2次剂量调整,可依次减量至10 mg或8 mg,如患者仍然不能耐受则停药。

1.3 观察指标(1)体力状况：根据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)活动状态评分表,将患者活动状态分为0～5共6级,记为0～5分。(2)临床疗效：近期疗效评估采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。以CR+PR计算客观缓解率(ORR),CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。PFS定义为从开始服药至观察到疾病进展或任何原因引起死亡的时间。(3)影响PFS因素：对临床病理因素进行单因素生存分析。(4)不良反应：参照美国国家癌症研究所毒性标准版本4.0(CTC 4.0)。

1.4 统计学处理 应用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计数资料以频数和率(%)表示,组间比较采用χ2检验;单因素生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-Rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评估81例患者随访至2020年8月31日,其中1例患者因严重鼻出血仅接受1个周期治疗,未纳入疗效分析,其余80例可评估疗效患者中CR 0例(0%),PR 6例(7.5%),SD 54例(67.5%),PD 20例(25.0%),ORR为7.5%,DCR为75.0%。68例治疗后出现疾病进展,1例出现不可耐受的毒副反应而换药治疗,11例患者随访截止时仍在安罗替尼治疗中,46例死亡,4例因毒副反应而减少用药剂量。80例患者中位PFS为4.1个月(95%CI：3.1～5.1月)。见图1。

图1 80例使用安罗替尼的晚期NSCLC患者的PFS的生存曲线

2.2 影响PFS单因素分析 对可能影响患者PFS的临床病理因素进行单因素生存分析,发现与体能状况差的患者比较,体能好的患者更能从安罗替尼治疗中获益,差异有统计学意义(P＜0.001)(图2)。不同性别、年龄、吸烟状况、治疗线数、基因突变情况、病理类型患者PFS的差异无统计学意义(P＞0.05)。既往未接受抗血管生成治疗患者的PFS优于接受过抗血管生成治疗的患者,但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 PFS单因素生存分析

图2 PS评分对PFS的影响

2.3 不良反应81例患者中77例(95.1%)发生治疗相关不良事件,其中1～2级不良反应发生率为93.8%,无治疗相关性死亡。4例(4.9%)发生3级不良事件,主要是蛋白尿、腹泻、鼻出血、心电图异常,未发现危及生命的不良事件。见表2。

表2 不良反应n（%）

3 讨 论

持续的异常血管形成是肿瘤十大特征之一,新生的肿瘤血管形态扭曲扩张,血管通透性增加,血流不均匀,不利于抗肿瘤药物进入肿瘤组织中心并发挥作用[11-12]。抗血管生成药物可以抑制肿瘤新血管的形成,摧毁已存在的血管[7,11,13]。适当的抗血管生成治疗可以促进肿瘤血管正常化,改善肿瘤微环境,从而增加运输到肿瘤组织中心的药物,并提高肿瘤组织含氧量,促进肿瘤细胞对放化疗的敏感性,提高疗效[11-12]。研究证明,安罗替尼相较于舒尼替尼、索拉菲尼,在体内具有更广泛和更高效的抗肿瘤作用[8,14]。ALTER 0303研究安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC的有效性和安全性,显示安罗替尼组中位PFS(5.4个月vs 1.4个月,P＜0.0001)、DCR(81.0% vs 37.1%,P＜0.0001)和ORR(9% vs 1%,P＜0.0001)明显优于安慰剂组[10]。本研究结果显示ORR为7.5%,DCR为75.0%,中位PFS为4.1个月。与ALTER 0303临床试验不同的是,本研究纳入一部分二线治疗就采用安罗替尼单药的病例,其中位PFS为3.9个月,这部分患者因身体状况较差或因恐惧化疗副作用而拒绝再次化疗。多西他赛是目前公认的非小细胞肺癌标准二线化疗方案,除少数可以接受免疫治疗的患者外,其它单药治疗方案未优于多西他赛,但多西他赛中位PFS仅3个月,短于本研究安罗替尼作为二线治疗时的中位PFS,提示二线治疗单用安罗替尼的疗效可能不比多西他赛差。本研究发现安罗替尼用作二线与三线及以上治疗患者的中位PFS比较,差异无统计学意义(P＞0.05),用于三线及以上治疗时中位PFS为4.6个月,比Ⅲ期临床试验中位PFS短,可能由于本研究纳入部分ECOG PS评分≥2分患者。

本研究显示,安罗替尼最常见不良反应是乏力、手足综合征、蛋白尿、口腔粘膜溃疡、肌酐升高、厌食、高血压、腹泻等。3级以上不良反应较少,大部分不良反应经对症治疗后好转,少部分在减少剂量或停药后也逐渐消失,未出现4级以上危及生命的不良反应,说明安罗替尼总体耐受性好,与ALTER0303研究结果基本一致。但在治疗前需要注意患者的高危因素,做好宣教工作,治疗过程中严密监测不良反应,及时处理[15]。

综上所述,安罗替尼单药用于二线及以上治疗晚期NSCLC具有较好效果,不良反应较轻,不同病理类型、治疗线数和曾使用过抗血管生成药物患者都能获益,以体能状况好的患者获益更大。本研究病例数不多,随访时间短,未观察总生存期OS,也未探讨相关基因表达对安罗替尼疗效的预测作用,有待于今后大样本深入研究。