2型糖尿病经达格列净治疗对冠状动脉粥样病变评价指标IMT的影响研究

徐 秀,赵静芳

(常熟市第一人民医院内分泌科,江苏 常熟 215500)

2型糖尿病是临床常见代谢性疾病，最新的数据表明，我国18岁及以上成人中2型糖尿病患病率为10.9%[1]。2型糖尿病是心血管事件发生发展的主要危险因素，2型糖尿病并发大血管病变具有高致残率及病致死率，其中动脉粥样硬化是主要病理基础[2]。动脉内膜中层厚度(intima media thickness,IMT)是评价动脉粥样硬化的重要和常用早期指标，IMT的变化可反映全身大动脉的情况[3]。目前对2型糖尿病患者的治疗需要兼顾降糖和心血管危险因素的综合管理。达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporters 2 inhibitor，SGLT-2i)，临床研究发现其除了具有降糖作用外，还具有减重、 降压及改善血脂异常等作用[4]。国外有报道指出SGLT-2i可改善2型糖尿病患者的心血管终点事件[5]，然而国内现有类似研究报告。基于此本次拟通过探讨达格列净对2型糖尿病患者进行降糖治疗的同时是否对IMT有影响，旨在为2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者的临床治疗提供依据，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2017年6月～2019年6月我院内分泌科收治的2型糖尿病126例患者作为研究对象。纳入标准：①符合WHO1999 年糖尿病诊断标准[6]，确诊为2型糖尿病患者，经饮食和锻炼不能充分控制血糖，需口服降糖药或注射胰岛素治疗；②颈部血管彩超均证实有颈动脉斑块，并测量IMT[7]；③患者临床资料完整，本次研究经医院伦理会审核批准并取得患者知情同意。排除标准[6]：①1型糖尿病者；②伴心、肝、肾疾病、恶性肿瘤、妊娠、急性并发症或自身免疫性疾病者；③服用药物或者自身基础疾病影响血糖观测者。采用随机数字表法将所选患者分为达格列净组和常规对照组，各63例。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2治疗方法：两组均在生活方式干预，同时常规对照组在原有降糖方案调整或联用胰岛素。达格列净组在对照组治疗的基础上联用达格列净(阿斯利康制药有限公司，10 mg/片，批准文号：国药准字J20170040)10 mg/次，1次/d，口服治疗，于进餐前15～30 min口服药物。考虑血糖的控制差异可能影响IMT，将血糖控制目标为空腹血糖(fasting plasma glucose/fasting blood glucose，FPG)4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h后血糖(2 hours plasma glucose，2hPG)4.4～10 mmol/L。总疗程24周。

1.3血糖及血脂检查：均禁食8～12 h，于次日晨抽取肘静脉血，方法为采用OlypusAU640全自动生化分析仪(日本协和株式会社提供)分析，具体操作见使用说明书，血脂检测项目的室间质评、室内质控均符合要求。

1.4IMT检测：采用彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司LOGIQ E9型)进行IMT检测，探头频率7.5～11.0 MHz。要求患者取平卧位，充分暴露颈部皮肤，均取颈总动脉起始处至分叉处范围内的内膜中层最厚处进行测量，重复3次，取平均值。斑块厚度和长径均取最大值。多斑块者选择面积最大的进行统计。正常人IMT标准设定为(0.63±0.15)mm，超过1.5 mm即认为斑块形成[4]。

1.5观察指标：比较两组治疗前(入院时)、治疗后(随访24周后复查)血糖及血脂相关指标，包括FPG、2hPG、糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG )、高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)，此外比较治疗治疗前后IMT水平，并统计治疗过程中两组患者的药物使用情况及不良反应的发生情况。

2 结果

2.1两组基线资料比较：两组患者性别比例、年龄分布、体质指数(BMI)、糖尿病病程、吸烟、SBP、DBP等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2两组血糖、血脂相关指标比较：治疗前两组血糖、血脂相关指标比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，两组治疗后FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C均较治疗前显著降低，差异有统计学意义(均P<0.05)，两组治疗后同期比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组血糖、血脂相关指标比较见表2。

表2 两组血糖、血脂相关指标比较

2.3两组治疗前后IMT水平比较：治疗后达格列净组患者IMT值明显较治疗前降低[(1.31±0.23)mm vs (0.92±0.23)mm，t=9.517，P<0.01]，常规对照组治疗前后 IMT 值的差异无统计学意义[(1.33±0.21)mm vs (1.30±0.20)mm，t=0.821，P=0.413>0.05]，两组治疗后IMT 值比较，差异亦存在统计学意义[(0.92±0.23)mm vs(1.30±0.20)mm，t=9.896，P<0.01]。见图1。

图1 两组治疗前后IMT值变化

2.4两组治疗期间药物使用情况比较：治疗期间两组降糖、降压及抗血小板聚集药物使用情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗期间药物使用情况比较[例(%)]

2.5两组不良反应发生情况比较：达格列净组用药期间出现3例胃肠道不适、2例尿频多尿者，常规对照组出现2例胃肠道不适者，患者症状轻微，停药后自行缓解。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[7.9%(5/63)vs 3.2%(2/63)，χ2=1.361，P=0.243>0.05]。

3 讨论

2型糖尿病作为一种慢性疾病，广泛存在于老年人群，其与动脉粥样硬化密切相关[8]。目前认为2型糖尿病导致动脉硬化主要机制是糖脂代谢紊乱后产生的毒性产物如糖基化终末产物等可对血管内膜造成直接损害，并诱导血管平滑肌增殖和向内膜中层迁移，同时患者因糖脂代谢紊乱导致机体分泌大量促炎细胞因子损伤内皮功能损伤引起斑块形成[9]。动脉粥样硬化是一个能影响多处血管床的系统性疾病，常累及主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉和下肢动脉等，是2型糖尿病患者死亡的主要原因[10]。颈动脉是动脉粥样硬化的窗口，其中IMT是目前临床广泛用于反映全身动脉粥样硬化的可靠指标，与2型糖尿病患者冠状动脉粥样病变范围、程度密切相关[11]。因此早期筛查、预防和治疗动脉粥样硬化对防治2型糖尿病患者并发症、降低2型糖尿病病死率意义重大。

近年来，抗动脉粥样硬化治疗已经成为糖尿病治疗领域研究的一个重要方向，衡量降糖药物疗效除重视降糖以外还将心血管安全性和获益作为一项重要的评价指标[12]。目前的研究表明2型糖尿病患者IMT与血糖、血脂水平等关系密切[13]。以往研究[8,14]发现，大多数降糖药物包括胰岛素均需要通过较长时间(一般在3.5年以上)降糖治疗使糖代谢逐步改善后出现IMT 及心血管获益，短期内IMT很少发生变化。

达格列净作为一种SGLT-2i，在葡萄糖肾内重吸收中起重要作用[15]。本次试验结果显示其不仅降糖、降脂效果明显，安全性高，更重要的是经24周治疗达格列净使2型糖尿病患者IMT值明显降低，提示其他类降糖药物短期内心血管获益很难达到达格列净的效果，Yusuke N等[16]对糖尿病小鼠使用SGLT-2i发现小鼠促炎细胞因子IL-6等的表达，减轻动脉粥样硬化易感小鼠的病变程度。此外Leng W等高脂饮食诱导的糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型予以达格列净治疗12周后，小鼠动脉粥样硬化病变明显减轻且斑块稳定性增加[17]。均说明达格列净有减少IMT和稳定动脉斑块的作用，主要认为SGLT-2i不仅可以通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收降糖，还可调节体内如胰岛素等的分泌改善代谢的综合效应。

综上所述，达格列净可改善2型糖尿病患者糖脂代谢，改善IMT，安全性高。当然本次研究还存在诸多不足，如样本量有限，所得结果的效度有待进一步提高，同时达格列净引起的 IMT的机制未做进一步的研究和探讨，这都有待后续研究进一步探究。