肢带型肌营养不良2B型误诊为多发性肌炎一例

伍怡 黄金莎 万艳 王涛 曹学兵 徐岩

患者，女，30岁，因“双下肢乏力2年，加重半年余”于2020年10月31日入院。2年前患者无明显诱因出现双下肢无力，表现为行走缓慢，症状时轻时重，无明显规律，未检查治疗。半年前自感肢体乏力症状逐渐加重，以近端为主，蹲起和上楼梯困难，遂就诊于我院。患者既往身体健康，否认家族遗传病史和中毒史。入院体格检查：T 36 ℃，P 79次/分，R 20次/分，Bp 126/85 mmHg，全身无皮疹，心、肺、腹检查无明显异常，四肢关节无肿胀压痛，活动正常，无肌痛及肌压痛，双上肢肌力5级，肌张力正常，双下肢肌力5-级，肌张力正常；生理反射正常存在，病理反射未引出。入院后完善相关检查：肌酸激酶(CK)13 479 U/L(38～174 U/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)157.0 U/L(0～6.6 U/L)，ALT 108 U/L(5～40 U/L)，AST 120 U/L(8～40 U/L)。肾功能、自身免疫全套抗体、甲状腺功能、叶酸、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)及乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒筛查结果均正常。肌电图示肌源性病损可能。先天性代谢筛查和特发性肌炎抗体谱检查未见阳性结果。诊断考虑多发性肌炎(PM)可能，予患者甲强龙60 mg静脉滴注5天及补钾、护胃、补钙等对症治疗后，患者诉肌无力好转，出院前查CK 3 661 U/L，CK-MB 85 U/L。出院后患者口服强的松60 mg每日1次，每两周减5 mg。出院1周后复查肌酶升高至5 000 U/L，仍继续口服糖皮质激素治疗。出院2周后糖皮质激素减量至55 mg/d，患者感双下肢无力加重，由之前能扶楼梯行走，现在感抬腿困难，双上肢抬起稍无力，向后穿衣时困难，为求进一步诊治于2020年12月12日再次于我院就诊，考虑患者对糖皮质激素治疗效果欠佳，完善肌肉组织病理活检结果示：镜下未见明确胞浆内脂滴或糖原空泡，未见破碎红纤维或镶边空泡，未见束周萎缩或成群萎缩(图1)。免疫组织化学染色结果示：dysferlin肌纤维膜及胞浆阴性；主要组织相容性复合体(MHC)-I部分肌纤维膜阳性；未见C5b-9沉积于血管壁；未见明显CD4+、CD8+阳性细胞；见部分CD20+、CD68+阳性细胞(图2)。特殊染色结果：腺苷三磷酸酶染色(ATPase)可见两型肌纤维镶嵌分布，未见同型肌纤维群组化；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸染色(NADH)可见少许肌纤维肌原纤维间网格状结构紊乱；改良的高墨瑞三色法(MGT)未见破碎红纤维或镶边空泡；琥珀酸脱氢酶染色(SDH)未见破碎蓝纤维或血管壁强染现象；细胞色素氧化酶染色(COX)未见酶活性减低或增高；细胞色素氧化酶和琥珀酸脱氢酶双重染色(SDH/COX)未见蓝纤维；过碘酸雪夫染色(PAS)未见糖原含量增多；油红O染色(ORO)未见脂滴含量增多；酸性磷酸酶可见少数肌纤维酶红染。进一步行基因检测结果显示，患者DYSF基因存在一个致病性c.6080G>A(p.Trp2027Ter)无义变异位点和一个疑似致病性c.1440_1443del(p.Ser481fs)移码变异位点，并且两个突变位点分别来自患者父母，与dysferlin肌病常染色体隐性遗传的方式相符。患者最终确诊为dysferlin肌病。

图1 患者肌肉组织病理检查苏木素-伊红(HE)染色结果(肌纤维大小不等，肌纤维核聚集及肌裂均不明显，肌束膜及肌内膜纤维组织增生不明显；A：箭头示部分肌纤维轻度萎缩；B：箭头示少数肌纤维变性坏死；C：箭头示少数炎症细胞散在分布；×200)

图2 患者肌肉组织免疫组织化学染色结果及阳性对照(A：患者dysferlin着色缺失；B：dysferlin阳性对照，×200)

讨 论

Dysferlin肌病临床表现多样，根据最早受累的肌群分为3类：四肢近端肌、骨盆带肌受累的肢带型肌营养不良2B型(LGMD2B)，腓肠肌受累的Miyoshi远端型肌营养不良/Miyoshi远端型肌病(MM)，胫骨前群肌受累的胫骨前群肌病(DMAT)。3种常见亚型间除临床首发表型不同，发病年龄、CK水平、病理变化、基因型均无明显差异[1-2]。MM及DMAT型因为无力症状累及的首发肌群与PM不同，因此容易鉴别。而常见的LGMD2B亚型与PM在疾病特点、辅助检查方面多有相似，容易混淆。两种疾病均可于中青年起病、临床表现为四肢近端和骨盆、肩胛带无力和萎缩，CK增高，肌电图呈肌源性损害，肌肉活检呈肌纤维变性、坏死并伴有炎性浸润等特点。但两种疾病临床谱表现不尽相同。LGMD2B与遗传因素直接相关，而PM目前病因未明，可能与免疫、遗传或感染相关，因此病程长、伴家族史提示LGMD2B可能性大。PM除肢体无力外，颈肌无力及肢体压痛比较突出，还可累及其他系统，并可伴有ESR、CRP、肌炎抗体等指标异常；而LGMD2B通常不具备上述特点。需要警惕的是，肌无力伴肌炎抗体阴性或未累及其他系统也不可轻易排除PM诊断。最近国内一项单中心大样本研究提示，PM患者肌炎抗体总体阳性率为89.20%[3]，但既往研究中PM患者肌炎抗体检出率为5%～59%[4-6]，多数研究检出率较低。PM患者最常合并的肺部损害为间质性肺炎，发病率仅约40%[7]。也有研究指出PM伴发CRP增高的发生率为26.8%[8]。

此外，两种疾病也具有各自的特异性指标。当肌肉活检发现CD8+T淋巴细胞围绕在形态正常的表达MHC-I的肌纤维周围，或侵入和破坏肌纤维时，对诊断PM具有特异性[9]。免疫组织化学染色发现dysferlin蛋白表达缺失或降低高度提示dysferlin肌病。值得注意的是，dysferlin表达缺失或降低也可见于其他遗传性肌病，如LGMD2A、LGMD1C可见dysferlin蛋白轻度降低，Becker型肌营养不良可见由于dystrophin蛋白缺失导致dysferlin蛋白继发性缺失。确诊LGMD2B的金标准是基因检测发现DYSF基因突变，并在家系中得到验证。

本例患者为青年女性，慢性起病，波动病程，抬腿、抬肩、穿衣困难均提示近端肢体受累为主，CK增高明显，颈肌肌力正常、无肌肉压痛、无其他系统受累证据、肌炎抗体阴性等不支持PM诊断。但患者无家族史，早期糖皮质激素治疗有效，提示PM可能。后期患者症状恶化，进一步对其完善肌肉活检和基因检测确诊为LGMD2B。

此前一篇文献报道了相似情况[10]：1例青年女性患者以四肢近端无力起病，慢性病程，无其他系统受累，也无遗传病史等其他病史，早期接受糖皮质激素治疗有效，后因症状恶化，最终经免疫组化及基因检测确诊为dysferlin肌病。不同的是，该例患者接受糖皮质激素治疗前的肌肉病理活检提示炎性改变，后再次行病理活检提示肌营养不良改变。一项临床研究指出，重复两次进行肌肉活检结果的一致率仅19.6%[11]。因此当患者的诊断与治疗不一致时，进行免疫组化及基因检测非常重要。

通常认为，糖皮质激素治疗对PM有效[12]，而dysferlin肌病接受糖皮质激素治疗后无效甚至肌无力症状加重[13]。本例患者早期糖皮质激素治疗有效，因此被误诊为PM。虽然通常认为糖皮质激素治疗不能改善dysferlin肌病症状，但也有少量接受糖皮质激素治疗后早期[10,14]及全程缓解[15-16]的病例。dysferlin肌病糖皮质激素治疗的疗效差异可能与以下因素有关：dysferlin肌病对不同种类的糖皮质激素反应不同，新型糖皮质激素可能对改善dysferlin肌病症状有益。一项关于泼尼松龙和解离性类固醇艾美龙的对照研究结果显示，艾美龙能够稳定dysferlin缺乏的B6A/J小鼠的肌膜、增强肌纤维损伤后的修复能力、降低肌膜脂质流动、增加肌力、减少晚期成脂性浸润造成的肌肉损失，相反地，泼尼松龙会导致小鼠肌无力和肌纤维萎缩增加[17]。另一项研究中也观察到糖皮质激素△-9,11修饰后得到的解离性类固醇能减轻dysferlin缺失小鼠模型的炎症反应，改善小鼠肌肉功能[18]。另外，基因差异可能也起一定作用。1例MM肌病患者接受地塞米松10 mg/d治疗5天后逐渐减量，症状缓解，直至确诊MM肌病后停用糖皮质激素，期间病情无反复[15]。而另一例MM肌病患者接受小剂量甲基泼尼松龙治疗后病情却迅速恶化，对其行基因检测后发现迄今为止报道的最大片段母系来源的外显子6-44大片段重复突变[19]。DYSF基因突变谱很大，这两例MM肌病患者对糖皮质激素的反应截然不同，可能与基因突变不同有关，但缺乏更多研究证明。也有一些研究对相关机制进行了探讨，但结果不尽相同。一项体外研究发现，糖皮质激素通过上调dysferlin的表达促进肌纤维母细胞向成熟骨骼肌分化[20]，糖皮质激素可能上调并依赖dysferlin的表达，改善dysferlin肌病患者症状，但与Walter等[21]在临床研究中观察到dysferlin表达残存组比dysferlin表达缺失组接受糖皮质激素治疗后肌力下降更明显的现象不相符。dysferlin的表达与糖皮质激素治疗后dysferlin肌病症状加重或缓解的关系需要进一步实验验证。另外，dysferlin肌病肌纤维变性、坏死的过程中可以继发炎性改变[22]，推测糖皮质激素治疗改善炎性病灶可能与症状早期缓解有关。

临床上通常将糖皮质激素治疗是否有效作为鉴别PM与dysferlin肌病的重要依据之一，但极少数dysferlin肌病患者接受糖皮质激素治疗后表现为短期甚至长期缓解。因此患者对糖皮质激素敏感不能排除dysferlin肌病。当诊断有疑问时需及时进行肌肉活检，必要时联合免疫组化、基因检测明确诊断。