围绝经期女性性激素与血管内皮功能及冠心病的相关性研究

雷梅先 蔡霜婷

围绝经期女性雌激素水平开始下降,出现以代谢障碍和神经功能紊乱为特征的一系列生理与心理变化，部分人群出现类似于冠心病的临床症状，从而导致诊疗难度的增加。随着雌激素水平降低，绝经后女性心血管疾病发病率明显增高，过早绝经增加了女性患冠心病等心血管疾病的风险[1-2]。睾酮对血管内皮的影响存在争议，研究发现雌二醇(E2)与睾酮相互拮抗及转化，两者间的平衡共同影响着血管内皮的功能、氧化应激和炎症反应[3]。血管内皮功能障碍源于内皮细胞释放一氧化氮(NO)的生物利用度降低导致的内皮依赖性血管舒张功能受损，可通过肱动脉血流介导的血管舒张功能(FMD)进行评估。内皮功能受损在动脉粥样硬化发生发展过程中作为始动环节发挥关键作用，冠心病患者存在肱动脉内皮依赖性舒张功能的受损[4]。本研究主要探讨围绝经期女性内源性性激素水平对血管内皮功能的保护作用，为围绝经期女性的健康保健提供参考。

对象与方法

1.对象：2018年1月～2019年12月我院收治的围绝经期疑似冠心病女性患者92例，年龄40～60岁，纳入标准：(1)具有胸痛、胸闷、心悸等症状；(2)行冠状动脉(简称冠脉)造影或者冠脉CT检查；排除标准：(1)合并其他心血管疾病(心肌病、风湿性心脏病、先天性心脏病、免疫性疾病所致冠状动脉狭窄、外周血管疾病、高血压)；(2)甲状腺功能异常；(3)严重肝肾功能异常；(4)存在交流障碍或精神疾病。根据冠脉造影或冠脉CT检查结果将92例患者分为冠心病组(1支或多支冠脉狭窄≥50%)44例和非冠心病组48例。根据是否停经将92例患者分为未停经组52例和停经组40例。本研究通过我院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)性激素水平检测：所有患者均于入院次日清晨空腹状态抽取肘正中静脉血，采用电化学发光免疫分析技术检测血清E2、总睾酮(TT)和性激素结合球蛋白(SHBG)水平，计算E2/TT比值，同时在线(http://www.issam.ch)计算血清游离睾酮(FT)和生物可利用睾酮(BT)水平。

(2)血管舒张功能检测：FMD测定参照Celermajer等[5]推荐的方法：采用高分辨率超声技术检测,探头频率7.5 MHz，测定前患者休息15分钟,取仰卧位,充分暴露左上臂,于肘横纹上2～15 cm范围内探测肱动脉,测量血管舒张末期(即同步心电图记录R波时)肱动脉内径，重复3次取平均值，即为基础肱动脉内径(D0)；然后采用血压计袖带在前臂肱动脉远端上充气加压至收缩压之上50 mmHg,持续5分钟后快速放气(即反应性充血)；再放气30～120秒,在相同位置再次测量舒张末期的肱动脉内径(D1)，10分钟后进行重复检查，取平均值，计算肱动脉内径变化百分率，FMD(%)=(D1-D0)/D0×100%。

结 果

1.冠心病组和非冠心病组患者临床资料比较：冠心病组和非冠心病组患者年龄、BMI、有冠心病家族史和吸烟患者比例、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及D0比较差异均无统计学意义(P>0.05)。冠心病组合并高血压、糖尿病患者比例及总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均高于非冠心病组，而FMD低于非冠心病组(P<0.05)。见表1。

表1 冠心病组和非冠心病组患者临床资料比较

2.冠心病组和非冠心病组患者性激素水平比较：冠心病和非冠心病组患者E2、TT、FT、BT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而冠心病组患者SHBG、E2/TT水平均低于非冠心病组(P<0.05)。见表2。

表2 冠心病组和非冠心病组患者性激素水平比较

3.未停经组和停经组患者性激素水平及FMD比较：未停经组和停经组患者TT、FT、BT、SHBG水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而未停经组患者E2、E2/TT、FMD均高于停经组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 未停经组和停经组患者性激素水平及FMD比较

4.92例患者各项指标间的相关性分析：Pearson相关分析结果显示，TT与E2呈正相关(P<0.01)；SHBG与FT呈负相关(P<0.01)；、E2/TT与E2呈正相关，与TT呈负相关(P<0.01)；BT、TC与LDL-C均呈正相关(P<0.01)；E2、TT、BT、E2/TT与年龄均呈负相关(P<0.01)；E2、SHBG、E2/TT与FMD均呈正相关(P<0.01)，FT、年龄与FMD均呈负相关(P<0.05)。见表4。进一步以FMD为因变量，根据上述相关性分析结果，以E2、SHBG、E2/TT、FT为自变量，进行多元线性逐步回归分析，结果显示，FT、E2/TT未进入模型，E2、SHBG与FMD呈正相关，调整后相关系数分别为0.337、0.407，Pearson偏相关系数分别为0.593、0.333(P均<0.01)。

表4 92例患者各项指标间相关性分析的r值

5.围绝经期女性冠心病的危险因素分析：二元多因素logistic回归分析结果显示，FMD(B=-1.609,OR=0.203，95%CI0.091～0.441)、SHBG(B=-1.043,OR=0.190,95%CI0.052～0.721)、E2/TT(B=-1.415,OR=0.341，95%CI0.117～0.612)均与冠心病的发生呈负相关。

讨 论

以血管内皮功能障碍和大弹性动脉硬化为特征的血管老化是年龄相关心血管疾病的主要危险因素。随着年龄增长，女性内源性性激素水平降低是导致冠心病发病的重要因素，不同类别的性激素水平随年龄变化表现出不同特点。雌激素的主要活性产物E2水平下降导致绝经后女性冠心病的发病率明显高于年轻女性，而TT水平的双向变化均可能与冠心病的发病相关[6]。

雌激素是血管扩张剂NO的刺激物，内源性NO由内皮细胞合成，通过促进血管扩张和防止血小板粘附调节血管张力，这些因素可以减缓动脉粥样硬化的进展。雌激素缺乏导致内皮依赖性血管舒张受损，增加高血压和冠心病的风险。女性绝经后性激素来源及水平发生明显改变，绝经早期性激素由残存的卵巢和肾上腺共同合成，并借助由肝脏合成的SHBG进行调控和转运；绝经晚期肾上腺成为绝经后期性激素合成的主要来源，总体表现为雌、孕激素水平降低。随着围绝经期性激素水平的改变，女性承受着伴随症状(如潮热、情绪低落、焦虑、睡眠障碍)对生活质量的影响和心血管疾病风险因素增加的双重影响，血管内皮功能逐渐下降，大动脉弹性降低，这种血管老化的加速可能是由于E2对扩张血管、抗氧化、抗炎和抗增殖作用的丧失。本研究结果显示，E2与FMD呈正相关，表明E2可能对内皮依赖的血管舒张功能具有保护作用，但冠心病组和非冠心病组患者E2水平比较差异无统计学意义。对于绝经后女性的研究表明，雌激素治疗被证明对亚临床心血管疾病标志物如内皮功能具有有益的作用[7]，但在随机临床试验中，它并不影响动脉粥样硬化的进展或减少心血管事件的发生[8-11]。

女性卵巢分泌的TT是雄激素的主要成分，TT主要与SHBG及血清蛋白结合，在外周血循环中小部分(1%～2%)未与蛋白质结合的为FT，只有游离部分才能进入细胞并发挥雄激素活性。睾酮与血清蛋白结合的亲和力低于与SHBG结合的亲和力，在组织毛细血管中容易解离生成FT。因此FT与血清蛋白结合的睾酮总和称为BT。女性绝经后，虽然E2水平下降，但卵巢继续产生TT，这种雄激素的合成模式与绝经后动脉粥样硬化相关心血管疾病的增加有关[12-13]。近年来有学者提出，性激素对女性心血管系统的影响与E2/TT比值的平衡有关[14]。对绝经后女性性激素比值的观察研究表明，与对照组比较，绝经后女性E2/TT比值显著降低(5.35/2.78比3.88/2.51,P<0.01)[15]。随后采用不同比例的E2/TT混合对人脐静脉内皮细胞灌注实验结果表明，一定比例的E2/TT具有显著的抗细胞凋亡作用[16]。本研究结果显示，绝经后女性E2水平明显降低，但TT、FT、BT水平的下降均不明显，E2/TT、SHBG对FMD有保护作用，且与冠心病的发生呈负相关，表明雌激素与雄激素的平衡状态及低水平活性的雄激素对血管内皮功能具有保护作用。

本研究中，未停经组患者FMD高于停经组，E2与FMD呈正相关，与冠心病的发生无相关性，但E2/TT比值、SHBG与FMD及冠心病均具有相关性，表明围绝经期不仅是雌激素水平的绝对变化，同时伴有雄激素的相对变化，而两者的水平及均衡关系对血管内皮功能的影响更为显著。绝经后女性的生理变化(如人体成分、血压)与更长期的雌激素缺乏协同加速血管内皮功能损害导致动脉硬化的发生，提示临床应关注单纯雌激素水平降低对血管的影响。

综上所述，围绝经期女性内源性E2、E2/TT降低并伴有FMD的下降，性激素水平降低与FMD的下降及冠心病的发生均具有相关性。但本研究未能纳入更多年龄层次女性冠心病患者，其内源性性性激素水平及FMD有待未来进一步深入研究。