沙利度胺联合环孢素治疗重症或难治性结节性痒疹疗效的研究

杨珮珮，徐刚林，罗金菊，李 月，万有才

0 引 言

结节性痒疹(prurigo nodularis，PN) 是一种难治的特发性发疹性疾病，呈慢性过程，其发病原因与机制尚不清楚，严重影响了患者的身心健康，给患者造成了极大的困扰[1-2]。沙利度胺及其类似物来那度胺是一种免疫调节剂[3-4]，环孢素是一种主要作用于T淋巴细胞的钙调磷酸酶抑制剂[5]，目前均已经成功地应用于难治性PN患者的治疗。然而将两者联合用于治疗重症或者难治性PN的报道较少，因此本研究通过随机对照方法评估沙利度胺联合环孢素治疗重症或者难治性PN的临床疗效以及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年1月至2020年7月荆门市第二人民医院皮肤科就诊的重症或者难治性PN患者。采用随机数字表法随机分为联合组(沙利度胺+环孢素，n=49)，男28例、女17例，平均年龄(45.17+18.22)岁，病程(0.9～8.1)年，平均病程(5.62+2.18)年；对照组(仅用沙利度胺，n=51)，男33例、女16例，平均年龄(41.55+15.09)岁，病程0.7～9.4年，平均病程(5.43+1.95)年。纳入标准：①符合重症或者难治性PN的诊断标准[6-7]；②1个月内未服用免疫抑制剂和糖皮质激素；③1周内未服用抗组胺药或局部外用糖皮质激素等；④无外周神经炎；⑤皮损无感染征象；⑥无生育要求。排除标准：①严重的心、肺、肝、肾疾患；②哺乳期妇女；③驾驶员、机器操作患者；④有神经、精神疾病或有其他皮肤病史或正在使用影响治疗的其他药物；⑤有可能干扰评价本研究的用药效果者；⑥对沙利度胺、环孢素过敏者。2组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经过医院伦理委员会批准(批准号：2021049)，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法联合组：口服沙利度胺75 mg次/晚+环孢素2.50 mg/(kg·d)，分两次服用，待皮疹及瘙痒有所改善后沙利度胺可逐步减量为50 mg/晚；对照组：口服沙利度胺75 mg/晚，待皮疹及瘙痒有所改善后可逐步减量为50 mg/晚；2组患者均外用卤米松软膏2次/d。治疗后4周评价治疗效果。

1.3监测指标①临床指标：观察治疗前、后血液免疫指标(IL-8、IL-12、TNF-α)变化；瘙痒严重程度包括重度(难以忍受需要口服药物控制)、中度(可以忍受)、轻度(无)；治疗4周后有无新皮损出现，无为0分；<20个为1分；20～50个为2分；>50个为3分。②免疫指标：清晨使用抗凝管但是不含有内毒素试管空腹抽取外周静脉血5 mL，离心，取上清液保存在EP管中，冻存，统一检测。使用人IL-8、IL-12及TNF-α定量检测试剂盒检测(江苏科晶生物科技有限公司)治疗前后血液中IL-8、IL-12、TNF-α免疫指标的变化。ELISA具体操作参照参照说明书。③不良反应：镇静、血小板增多、胃肠道症状、周围神经病变、肾毒性、高血压、高脂血症、头神经肌肉方面以及皮肤黏膜方面等。随访时间2018年1月至2020年10月，随访3个月，采用门诊或电话随访。

1.4疗效评价痊愈：皮损基本消退或已角化无皮屑，且瘙痒消失；显效：皮损消退75%～95%，瘙痒较前明显缓解；好转：皮损消退50%～74%，瘙痒缓解；无效：皮损消退不足50%或有新皮疹出现，瘙痒未改善或者加重[8]。

2 结 果

2.1 临床表现指标比较联合组、对照组各失访4例、2例。治疗4周后，联合组瘙痒程度较对照组明显改善，新皮损评分也明显降低(P<0.05)。见表1。

表1 PN患者治疗后临床指标对比

2.2血液免疫指标比较联合组和对照组患者血液免疫指标IL-8、IL-12以及TNF-α较治疗前下降(P<0.05)。联合组血液IL-8、IL-12以及TNF-α较对照组明显下降(P<0.05)。见表2。

表2 PN患者治疗前后血液免疫相关指标比较

2.3药物不良反应情况治疗后随访3个月，联合组患者药物不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P=0.958)；2组患者给与相应药物以及对症处理后症状均有所好转。见表3。

表3 PN患者药物不良反应的比较(n)

2.4患者疗效对比使用药物治疗4周以后，联合组总有效率较对照组明显升高(P=0.035)。见表4。

表4 PN患者治疗效果比较[n(%)]

3 讨 论

PN常分布于四肢，以小腿伸侧为多，伴剧烈瘙痒，容易对治疗抵抗，严重影响患者健康和生活质量[1-2]。本病发病与精神因素、心理因素及某些系统性疾病等多种因素相关。目前PN的治疗包括外用药物治疗，光疗，以及抗组胺药物、神经调节剂、免疫调节剂等[9]。另外近年来，杜匹鲁单抗、抗IL-31等新兴治疗方法的出现，为PN的治疗带来了光明的前景[10-11]，但是新兴治疗方法治疗费用较高且不易获得限制了其大范围使用。对于重症或者难治性PN临床上常多种方法联合应用，效果比单一治疗起效快，疗程也多明显缩短，不良反应减少。

尽管沙利度胺有一些不良反应，但其目前仍是治疗PN的一种重要药物。其治疗PN的主要机制为:①阻断“瘙痒-搔抓-瘙痒”循环模式，促进睡眠，降低主观瘙痒感[3]；②能够降低IL-8，IL-12等的分泌，特别是能够抑制TNFα的释放，降低病变组织的炎症反应，同时能够降低CD3+以及CD4/CD8细胞比例，从而促进病损康复[12-13]。研究表明单用沙利度胺、来那度胺或者两者联合使用的106例患者中有71例(71.7%)得到明显改善[10]。但是我们临床中发现对重症或难治性病例疗效仍然欠佳。环孢素是一种主要作用于T淋巴细胞的钙调磷酸酶抑制剂[5]，能够抑制IL-2、IL-4、IL-8、干扰素、TNF-α等促炎症细胞因子的基因转录，减少了以IL-2为主的一系列促炎症细胞因子的产生[14-15]。本研究发现，单独使用沙利度胺能够降低重症或难治性PN患者血液中IL-2、IL-8以及TNF-α水平，但是联合使用以后能够显著降低相关免疫指标的水平，说明两者联合使用在改善改善血液免疫指标上更占有优势。同时，还可以抑制角质形成细胞的增生，减少肥大细胞释放抗组胺物质[14]。在使用环孢素治疗PN的病例中发现，环孢素能够明显改善患者的临床症状[16-18]。

给予PN患者平均剂量为3.1mg/kg的环孢素，连续使用3周以后能够是患者皮损明显减少，皮肤瘙痒明显改善，同时无新发皮损[17]。本研究发现，沙利度胺联合联合组治疗重症或难治性PN的总有效率为88.89%，明显优于单用沙利度胺的62.37%，差异有统计学意义。因此在没有用药禁忌症的情况下建议联合使用，提高治疗效果，减少新生皮损的产生，抑制其复发。

本研究中沙利度胺在治疗的过程中也不能忽略药物本身带来的镇静、血小板增多、胃肠道症状和短暂的周围神经病变等相应的药物不良反应[12]。但是沙利度胺存在肾毒性、高血压、高脂血症、头神经肌肉方面以及皮肤黏膜方面的药物不良反应[12]。本研究治疗后随访3个月发现，沙利度胺联合环孢素与单用沙利度胺治疗重症或难治性PN的药物不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明联合使用并未增加药物的不良反应，具有一定安全性。虽然药物不良反应相对较高，有可能与研究患者数相对较少或者同一患者合并多重不良反应有关。在针对出现的不良反应，给与相应药物以及对症处理后症状均有所好转，也进一步说明了虽然在使用药物的同时不可避免的出现药物的不良反应，后续处理能够加以控制。

因此，沙利度胺联合使用环孢素能够显著改善重症或难治性PN患者的预后，并且临床不良反应并未增加。在无药物使用禁忌症的情况下可以适当考虑两者联合使用，提高疗效，改善预后。