帕金森病患者脑深部电刺激术后焦虑改善率的影响因素研究

朱冠宇，陈颍川，杜婷婷，杨岸超，石林，刘焕光，王秀，姜胤，张鑫，邹良颖，高冬梅，孟凡刚，张建国

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二常见的中老年神经系统退行性疾病，随着中国社会老龄化现象的进一步加剧，其患病人群将会逐渐增多[1]。研究显示50岁以下人群的PD发病率低，而50岁以上人群的PD发病率随着年龄增长迅速增加；在80岁左右时达到顶峰[2]。PD的核心运动症状包括震颤、肌强直、动作迟缓和姿势平衡障碍；除了运动症状，非运动症状也严重影响PD患者的生活质量。焦虑是其常见的非运动症状，患者表现强烈、过分的担忧和恐惧，影响正常生活。脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)术作为出现药物疗效减退及并发症PD患者的主要的外科治疗方法，具有可逆、可调、安全、微创等特点。自法国Benabid教授于1987年首次将DBS应用于运动障碍疾病的治疗，现已经历了30余年的发展[3]。多项前期研究均发现DBS可以显著改善PD患者的主要运动症状[4-6]，但是DBS对焦虑这一常见的非运动症状的影响研究报道仍然较少。为此，本研究对首都医科大学附属北京天坛医院神经外科于 2015年1月—2019年12月行DBS治疗的340例PD患者的临床资料进行回顾分析，探讨DBS对PD焦虑症状的短期改善率及其影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男194例，女146例；年龄29～83岁，平均(62.22±9.17)岁；病程1～26年，平均(9.76±4.46)年；统一帕金森病评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)总分(88.65±26.88)分。所有患者均行双侧脑深部电极植入手术，靶点路径在手术计划系统(ELEKTA,斯德哥尔摩，瑞典)上制定。其中接受丘脑底核脑深部电刺激(subthalamic nucleus-deep brain stimulation，STN-DBS)手术的患者318例，接受苍白球内侧部脑深部电刺激(globus pallidus internus-deep brain stimulation，GPi-DBS)手术的患者22例。电极的位置靶向在两个核团的感觉运动区，所有手术均采用术中单细胞记录辅助定位核团感觉运动区，出现典型感觉运动区放电特征后植入刺激电极；外接测试器，术中测试效果满意后植入。STN-DBS手术使用美敦力3389电极及品驰L301电极，GPi-DBS手术使用美敦力3387电极及品驰L302电极。所有患者均在术后1个月开机。所有患者均符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》相关标准。本研究的整个过程符合赫尔辛基宣言。

1.2 研究方法 采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评估患者的焦虑症状，并比较患者术前及术后随访3个月时的HAMA评分。以此计算改善率中位数后，将患者分为改善率高组及改善率低组。通过UPDRS评估PD患者的术前症状，通过帕金森患者生活质量问卷(Parkinson’s quality of life questionnaire,PDQ-39)评估PD患者术前生活质量。通过UPDRS-3评估术前和术后3个月PD运动症状的改善状况，并计算改善率。同时收集患者的性别、年龄、病程、起病症状、文化程度、使用靶点、Hoehn-Yahr分期。对比改善率高组与改善率低组患者上述因素的差异，进一步分析上述因素对焦虑改善率的影响。

1.3 统计学方法 采用Prism 8软件进行统计分析及图绘制。术前及术后3个月焦虑评分的比较采用配对t检验。改善率高组与改善率低组间各项因素的比较，计数资料采用χ2检验；计量资料均符合正态分布，采用非配对t检验。使用线性相关分析，分析术前HAMA评分与术后HAMA评分的相关性。采用二分类Logistic回归进行多因素分析，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)，计算曲线下面积(area under curve，AUC)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DBS术前术后HAMA评分的比较 本组患者的术前HAMA评分16.91±8.78，术后HAMA评分12.32±7.69，术后HAMA评分较术前显著降低(P<0.000 1)；见图1。以术前HAMA评分为自变量，术后评分为因变量进行相关分析，术前评分与术后评分存在正相关性(r2=0.135 5，P<0.000 1)(图2)。改善率中位数为27.78%。

2.2 焦虑症状改善率影响因素的单因素分析 见表1。焦虑改善率高组与改善率低组患者的术前HAMA评分和UPDRS-3改善率比较，差异有统计学意义(P<0.000 1，P<0.05)。术前HAMA评分高和UPDRS-3改善率高的患者焦虑症状改善率高。而焦虑改善率高组与改善率低组患者的性别、年龄、病程、术前UPDRS总分、PDQ-39、起病症状、文化程度、使用靶点及Hoehn-Yahr分期比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.3 二分类Logistic回归及ROC曲线 以性别、年龄、病程、术前UPDRS总分、PDQ-39、起病症状、文化程度、使用靶点及H-Y分期为自变量，以焦虑改善率高和焦虑改善率低为因变量，做二分类Logistic回归。结果显示，UPDRS-3改善率(OR6.434，95%CI1.531～31.04，P<0.05)及术前HAMA评分(OR1.173，95%CI1.102～1.259，P<0.0001)是PD-DBS后焦虑改善率的影响因素。多因素回归信息总结见表2。根据以上全因素绘制ROC曲线，AUC为0.788 4；而单独以年龄、性别、术前HAMA评分、UPDRS-3改善率4个因素绘制ROC曲线，AUC为0.734 5(图3)。

表1 焦虑改善率高组与改善率低组的PD相关因素比较

表2 PD-DBS术后焦虑改善影响因素的Logistic回归分析

A：以性别、年龄、病程、术前UPDRS总分、PDQ-39、起病症状、文化程度、使用靶点及Hoehn-Yahr分期为变量，AUC=0.788 4； B：单独以年龄、性别、术前HAMA评分、UPDRS-3改善率为变量，AUC=0.734 5图3 全因素和四因素分析的ROC曲线

3 讨 论

PD是由于黑质多巴胺能神经元的变性导致的运动障碍疾病，症状表现包括震颤、肌强直、动作迟缓等[7]。但是近些年来越来越多的证据表明PD不是单纯的运动系统疾病，而更偏向于多系统性疾病；病理检查结果也发现PD患者α突触核蛋白在广泛的皮层和皮层下结构堆积增加[8]。PD有多种非运动症状，焦虑和抑郁是其中常见的非运动症状。多项证据表明焦虑与抑郁虽然相关，但是是两个不同的疾病主体[9]。焦虑和抑郁在PD人群中有不同的分布，并且其临床症状不同；影像研究发现抑郁涉及到的脑区包括眶额回、纹状体、苍白球、黑质、丘脑，而焦虑涉及到的脑区包括前运动皮层、扣带回、纹状体、苍白球、黑质、下丘脑；因此两种症状有着不同的病理生理机制[10]。两项随机对照临床试验发现，抑郁症状在DBS后没有改善，而焦虑症状有明显改善[11]。本研究集中在DBS后焦虑症状改善的影响因素分析。

目前没有明确的药物来治疗PD伴发的焦虑症状，因此非药物治疗显着更加重要。研究发现焦虑症状的严重程度与生活质量成负相关[12]。具体的焦虑内容包括担心摔倒；而随着年纪增大，越来越多的患者担心健康、家庭、经济来源、闪光、高处等。过分的担忧恐惧导致无法正常生活，因此针对焦虑症状的干预研究至关重要[13]。

DBS通过植入电极并慢性刺激可以治疗多种脑功能性疾病，多项研究发现无论STN-DBS还是GPi-DBS都可以显著改善PD患者的运动症状。而针对非运动症状的研究则较少，并且很多结论尚存在争议。一些学者认为DBS是安全的，另一些学者认为DBS会加重老年患者的认知功能障碍[14-15]。在焦虑方面，一项纳入了72例患者，随访15个月的研究发现焦虑症状在DBS后没有明显变化[15]；而另一项纳入了33例患者，随访15个月的研究发现焦虑症状在DBS后显著改善[16]。本研究纳入了340例患者，发现DBS术后焦虑症状明显缓解。柳叶刀神经杂志2008年发表了一项权威研究，纳入156例行DBS的PD患者，最后123例患者完成了多项非运动症状评分，结果显示焦虑症状在DBS术后改善[17]。本研究结果与其一致。此研究指出急性刺激导致的焦虑抑郁和恐惧可能是由于电极放置过深，以至于刺激到黑质，导致了不良反应。而另一些研究表明准确的电极放置及刺激有即刻的抗焦虑和情绪改善作用。其改善焦虑的机制有以下几点解释，第一点是干预了STN介导的恐惧处理，第二点是干预了附近的边缘环路，第三点是非直接的调控多巴胺代谢[18]。本研究发现，术前HAMA评分越高的患者术后HAMA评分也越高，中位改善率在27.78%；表明DBS仅能缓解焦虑症状，并不能治愈焦虑症状。

据此进一步研究了焦虑改善率相关影响因素。单因素分析结果显示，焦虑改善率高组患者的UPDRS-3改善率明显高于焦虑改善率低组患者。由于患者运动改善了，生活质量和生活能力也提高了，因此对于摔倒、经济来源、高处等的担忧会下降。一项研究也发现PD焦虑症状波动和运动症状波动相关[19]，35.4%有运动波动的患者同时有焦虑症状的波动，因此运动的改善有助于焦虑症状改善。而术前焦虑评分和焦虑改善率也存在正相关。焦虑越为严重的患者有着更大的改善空间，因此可能有着更高的改善率。所以术前应充分评估患者的焦虑症状，对治疗后焦虑症状的改善有一个合理预期。靶点选择是DBS的关键问题，本研究发现STN-DBS和GPi-DBS对于焦虑改善没有显著差别。既往多个研究也得到了相同的结论，情绪症状均和不正确的电极放置相关，两个靶点间并不存在显著差异[20-21]。本研究多因素分析同样发现，UPDRS-3改善率和术前HAMA评分是术后焦虑改善率的影响因素；进一步表明这两项因素影响着焦虑改善率，并且UPDRS-3改善率的OR值更高，表明其有更为重要的作用。单独以这两个因素加上年龄和性别基本信息拟合ROC曲线，其AUC比以全因素纳入拟合后的AUC低；证明其他因素对预测焦虑改善率也起到了一定作用，只是不显著。情绪相关研究非常复杂，即使在高质量的研究中仍然难以避免药物、治疗期望、家庭环境等因素导致的情绪变化进而影响研究结果。未来的研究中应该进一步加大样本量，并采用机器学习的方法建立更好的焦虑改善率预测模型。PD情绪改变的机制研究也同样重要，相比于运动症状，情绪的改变涉及到更为广泛的大脑皮层。通过影像和电生理检查进一步研究相关环路变化，对于阐明DBS影响非运动症状的机制至关重要。

综上所述，本研究结果表明DBS术后短期可以减轻PD患者的焦虑症状；术前焦虑评分高和UPDRS-3改善率高的患者其术后焦虑改善率亦更高。PD焦虑症状严重影响患者生活质量，因此在PD治疗过程中不应仅关注运动症状的改善，对非运动症状的关注和治疗同样重要。未来的研究应进一步关注DBS对于PD非运动症状的影响，才能使DBS治疗PD的综合疗效更好。