中枢神经系统血管外皮细胞瘤的临床特点及治疗研究

王强，王汉东，潘灏，孙康健，王笑亮

中枢神经系统血管外皮细胞瘤(hemangiopericytoma,HPC)是起源于脑膜间叶组织的一类肿瘤，临床少见，约占颅内肿瘤的1%左右[1]。HPC的临床和影像学表现与脑膜瘤类似，术前明确诊断率低，肿瘤多富血供，易造成术中突发出血，并且HPC在病理上属WHO Ⅱ-Ⅲ级，术后常复发，并有远处转移倾向；因此正确的诊断和治疗至关重要。本研究对解放军东部战区总医院神经外科2006年1月—2016年12月收治的30例中枢神经系统HPC患者的临床资料进行回顾性分析；旨在探讨HPC的临床、影像学、病理学表现及治疗方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男16例，女14例，年龄26～74岁，平均48岁；初次手术者24例，复发再次手术者6例。

1.2 肿瘤部位及临床表现 肿瘤位于幕上凸面10例、中颅窝底8例、桥小脑角区3例、天幕2例、镰幕交界区1例、椎管内2例、鞍区1例、斜坡1例、颅眶沟通1例，颅骨病变1例。临床表现以肿瘤部位及大小各异，主要为占位效应及局部神经功能缺损症状，大脑凸面肿瘤多为头痛、头晕等；鞍区肿瘤表现为视力、视野改变；肿瘤位于桥小脑角区、斜坡者，有行走不稳及后组颅神经受累表现。

1.3 影像学检查 患者术前均行头颅CT和MRI平扫+增强扫描检查。CT检查示，肿瘤呈稍高密度者18例、等密度10例、稍低密度2例，1例患者可见点状钙化灶。MRI检查示，肿瘤边界清楚，周围可见不同程度水肿，T1WI呈低或等信号，可见混杂信号，出现血管留空影5例，T2WI呈等或等高信号；增强扫描病灶均有明显强化，其中均匀强化21例、非均匀强化9例，肿瘤有基底，可见“脑膜尾征”；肿瘤呈分叶状8例；2例肿瘤位于矢状窦旁的患者中，MRV显示2例患者的矢状窦受累侵犯。

1.4 治疗方法 患者均行开颅手术切除肿瘤，术中见21例患者的肿瘤富血供，其中10例患者术中予以输血，输血量在500～4 000 mL。10例患者术后1～3个月内行放射治疗，治疗剂量50～60 Gy。

1.5 术后随访及病理检查 术后采用门诊复诊或电话询问对患者的预后进行随访。手术切除的肿瘤标本行病理及免疫组织化学检查。

2 结 果

2.1 治疗效果及预后 本组患者中肿瘤全切除者22例，未全切者8例；8例未全切患者因肿瘤位于静脉窦旁、破坏颅底骨质或硬膜而有少量肿瘤残留。术后均未发生严重并发症。术后门诊或电话随访15例患者，随访时间为24～132个月，平均67个月；患者生存时间为35～115个月，平均72个月。其中肿瘤远处转移者2例(1例为肝脏、胰腺、盆腔转移；1例为腰椎、骨转移)，死亡3例(2例为远处转移，1例为椎管内复发)。

2.2 病理学表现 显微镜下肿瘤组织表现为密集排列的梭形瘤细胞，可见核分裂相，血管呈典型的“鹿角”样分支。免疫组织化学：肿瘤细胞间富有CD34阳性和血管平滑肌动蛋白(smooth muscle actin, SMA)阳性的血管及裂隙，Vimentin阳性29例(阴性1例)，上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)均阴性。病理诊断均为HPC，WHO分级Ⅱ级者19例、Ⅱ-Ⅲ级2例、Ⅲ级9例。

2.3 典型病例 患者男，35岁，因“HPC多次术后13年，再复发1年”于2017年11月入院。患者2004年9月因头痛，影像学检查发现颅内占位，在外院行“巨大右枕部及小脑幕肿瘤切除术”(图1A)；术后病理诊断为不典型脑膜瘤。术后恢复较好，未行放疗；定期复查，未见复发。2012年5月患者又出现头痛，复查头颅MRI示右侧颞枕部及小脑幕多发肿瘤(图1B)，再次行手术切除；术后病理诊断：HPC，WHO Ⅱ-Ⅲ级。术后1个月行TOMO放疗，放疗计划：瘤床Dt56 Gy/28 F，缩野至残留病灶，同步推量至Dt67.2 Gy/28 F，控制良好，未见复发。2014年6月在外院复查MRI示右前额部及小脑病灶(图1C、D)，行γ刀放射治疗，中心剂量25.4～28 Gy，周边剂量13～14 Gy，等剂量曲线50%，治疗后肿瘤有所缩小。2014年11月体检时腹部CT检查发现胰腺占位(图1E)，在外院行“胰腺体尾+脾脏切除术”；术后病理检查示转移性HPC。2015年3月及2016年2月再次对颅内复发小病灶行γ刀治疗。2016年7月因后背肩胛处疼痛来本院就诊，MRI检查示第6胸椎水平椎管内占位(图1F)，行手术切除；术后病理检查示HPC，WHO Ⅱ级(图2A)。同时复查头颅MRI示右侧后颅窝占位，侵犯局部颅骨，未行放疗。2017年8月对右前额、颞极多发病灶行γ刀放射治疗。2017年10月复查头颅MRI示后颅窝占位较前明显增大(图1G)，并可见右侧天幕及枕骨大孔区病灶(图1H)，遂于2017年11月再次行手术切除，术中见肿瘤起源于硬膜，突出于硬膜外，将小脑半球两处肿瘤及右侧天幕处肿瘤一并切除(图2)。患者术后恢复良好。病理免疫组化示STAT6(灶+)，CD34(-，血管+)，EMA(-)，Ki-67约15%，符合血管外皮瘤(WHO Ⅱ 级+)(图3B、C)。

3 讨 论

颅内孤立性纤维瘤(solitary fibrous tumors,SFT)/HPC是一类颅内少见的来源于脑膜间叶组织的软组织肿瘤，亦可发生于身体其他部位软组织，肺、骨多见。颅内SFT/HPC占颅内肿瘤的比例不到1%，临床症状无特异性，主要为头痛、占位效应所致的临床表现[2-3]。

自1979年以来的4个版本WHO中枢神经系统肿瘤分类中，HPC经历了不同的分类。Stout和Marry于1942年首先报道并命名了HPC[4]。Begg和Garret于1954年首次报道了1例颅内原发性HPC[5]。因为HPC在大体形态、生长部位、血供丰富以及与脑膜关系紧密等方面与脑膜瘤相似，因此在1979年WHO第一版中枢神经系统肿瘤分类中，属于脑膜瘤的血管外皮(母)细胞瘤型，仅限于组织学级别在Ⅱ级以内偏良性的肿瘤[6]。1990年的第一版修订版中再次分类时，颅内HPC被单独列为一类来源不明的肿瘤。同时经过长期随访研究发现，HPC的生物学特性和预后等方面与脑膜瘤具有很大差异，其具有复发和转移的特性。1993年第二版WHO中枢神经系统肿瘤分类对中枢神经系统肿瘤从定位、定性、定级和定期诊断等方面进行综合评价，并采用了新的分类方法；考虑到HPC具有特定的组织学、免疫组化和生物学特性，HPC不再属于脑膜瘤的一种，归类于间叶来源的非脑膜上皮肿瘤，而且属于恶性肿瘤[7]。1995年Joseph等从分子水平研究显示HPC起源于毛细血管上的Zimmeerman外皮细胞，而非脑膜细胞，或称血管周细胞，是一种变异的平滑肌细胞，紧贴毛细血管网状纤维断续排列，具有多向分化潜能[8]。由于HPC亦可见于身体其他部位的软组织，在2002年版WHO骨及软组织肿瘤分类中指出，HPC并非来源于血管周细胞，更有可能来源于纤维母细胞，在组织学表现以及生物学行为方面与SFT十分类似；因此将两者统一命名为HPC/孤立性纤维瘤(HPC/SFT)[9]。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版中将HPC和SFT合并，表述为SFT/HPC[10]。

A：2016年7月椎管内占位术后病理检查(HE染色，400×)； B：2017年11月后颅窝占位术后病理检查(HE染色，400×)； C：2017年11月后颅窝占位术后免疫组化检查(免疫组化染色，400×)图3 椎管内及后颅窝肿瘤的病理学检查

HPC的影像学表现需与脑膜瘤鉴别。HPC的CT表现可与脑膜瘤类似，大多认为HPC在CT上多表现为高密度或混杂密度类圆形或分叶状病变，缺少肿瘤瘤内钙化，可有周围骨质破坏，而脑膜瘤可伴有瘤内钙化，一般以周围骨质增生多见[11]。CT增强扫描肿瘤呈明显强化，伴有囊变处不强化。HPC的MRI的表现复杂，T1WI呈等或稍低信号，T2WI为等或稍高信号，可伴有长T1长T2囊变信号。陈谦等研究发现，与脑膜瘤相比HPC具有如下特点：(1)分叶状；(2)以窄基底与硬膜相连或与硬膜夹角为锐角，“脑膜尾征”少见；(3)增强明显且不均匀；(4)瘤内可见丰富血管留空信号[12]。如果肿瘤出现分叶状、T2WI上表现为等高混杂信号、没有“脑膜尾征”时更倾向于HPC的诊断[13]。但HPC的影像学表现无特异性，无典型表现，仅凭CT或MRI检查难以确诊。Barba等研究表明，HPC和脑膜瘤在磁共振波谱序列(magnetic resonance spectroscopy sequence，MRS)上可鉴别，HPC的肌苷值比脑膜瘤增高[14]。亦有研究发现，正电子发射断层摄影术(positron emission tomography，PET)检查示，HPC对C-11甲硫氨酸的摄取率高达6倍，但是对葡萄糖的利用率极低；而脑膜瘤正好相反，对C-11甲硫氨酸的摄取率为3.2～3.9倍，对葡萄糖的利用率增高[15]。但考虑到HPC的发病率明显低于脑膜瘤，在术前想要明确诊断HPC仍很困难。

既往认为，HPC的病理表现在光镜下以梭形的外皮细胞增生及“鹿角状”血管为特点。由于WHO中枢神经系统分类中将HPC和SFT分为两类肿瘤，故认为需要鉴别诊断。但2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中使用了联合术语SFT/HPC；而既往研究亦发现相对于HPC而言，SFT有着良性的组织行为学表现和较好的预后[15]，故在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中以不同分级来体现。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类引入了分子病理检测，SFT/HPC都具有12q13的染色体倒位、NAB2和STAT6基因融合，免疫组化检测到肿瘤细胞核内STAT6阳性表达，代表基因融合阳性[10]。本研究典型病例患者的肿瘤组织检测到STAT6胞核内阳性表达(图3C)。WHO中枢神经系统肿瘤分类中通常将分级作为肿瘤的恶性程度。一般来说，一个肿瘤或其亚型只对应一个特定的级别；但为了界定SFT/HPC，2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类打破了既往传统，将SFT/HPC分为3个级别：WHO Ⅰ级对应于高度胶原化、细胞密度相对低的梭形细胞病变，以往多诊断为SFT；Ⅱ级则对应细胞增多、胶原化低的肿瘤，细胞丰满，出现鹿角样血管，既往诊断为HPC；Ⅲ级对应于既往分类的间变性HPC，以及包括组织学形态上类似于传统的SFT，但每10个高倍视野具有≥5个有丝分裂的肿瘤[10]。

对于HPC的治疗，手术全切仍是主要的治疗方法。由于HPC多富血供，手术的关键在于尽早控制出血；应先离断肿瘤基底与硬膜粘连部，然后沿包膜分离，切断周边供血血管，尽量整块切除肿瘤[13]。Soyuer等研究显示，肿瘤全切患者的5年局部无瘤控制率为84%，而次全切除的患者仅为38%[16]。杜固宏等[15]研究表明，影响肿瘤全切的主要因素为：肿瘤包裹重要血管、神经，与脑干粘连紧密，广泛的颅底浸润，以及术中出血量大。因颅内HPC具有相对较高的复发率，并有转移倾向；故对HPC术后辅以放疗不仅能够延缓肿瘤的复发，还能延长患者的总生存期[17]；术后辅助放疗患者的10年无局部复发存活率为78%，而单纯手术患者的10年无局部复发存活率仅为20.5%。一项对40例HPC患者的临床分析表明，术后放疗可提高肿瘤局部控制生存期[18]。另一项对43例HPC患者30年的随访研究显示，术后放疗组(包括外照射、γ刀和质子束)患者的总体存活期为178个月，未放疗组患者为154个月(P=0.2)；但是放疗组患者的无复发时间(108个月)明显长于未放疗组患者(64个月)[19]。对于首次复发的HPC，手术切除仍是首选[20]。

HPC有颅外转移的倾向。研究报道，最常见转移部位是肺(38%)，其次是肝脏(13%)、脾脏和淋巴结(11%)及肾脏(8%)；发生转移的平均年龄为39岁；HPC发生转移提示预后不良，从发现转移灶到死亡的时间平均为16个月[6]，死亡原因为复发的颅内肿瘤或转移瘤所致脏器的功能衰竭。本组患者中有2例患者发生肿瘤远处转移，在随访期间均已死亡。

综上所述，颅内HPC临床少见，在2016年修订版WHO中枢神经系统肿瘤分类中定为SFT/HPC，具有不同的组织学的级别。对诊断考虑为SFT/HPC的患者，应行手术治疗，术中争取做到肿瘤全切；术后需行辅助放疗，并长期随访观察，密切注意肿瘤局部复发及可能的远处转移，以改善患者的预后。