原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床特征及影响预后的相关因素

刘诤，张鹏帅，宋子木，刘阳，刘帅

发病率约占颅内肿瘤4%的原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)属于非霍奇金淋巴瘤，仅原发于中枢神经系统(如脑、脑膜或脊髓等)而无全身其他部位无受累。近年来，PCNSL呈现出在免疫功能正常人群中发病率明显增加的趋势[1]，因其恶性程度高、病情进展快，导致患者预后普遍较差。PCNSL的发病机制复杂、临床症状多不典型，目前诊断的“金标准”仍然是立体定向活检获取肿瘤标本进行病理学检查；而治疗手段也未规范统一，涵盖手术、化疗、放疗和造血干细胞移植等。对PCNSL如何尽早准确诊断、选择治疗方式及改善患者的预后一直是困扰临床医生的难题。本研究对宁夏医科大学总医院神经外科2008年6月—2019年12月收治的36例PCNSL患者临床资料进行回顾性总结和分析，探讨PCNSL的临床特征性表现及归纳影响预后的相关因素，旨在提高对PCNSL的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：以中枢神经系统损害表现为首发症状，全身其他系统未见受累；术后经过组织病理学检查确诊，临床资料完整。排除标准：有遗传或获得性免疫性缺陷疾病，有恶性肿瘤及器官移植史，有严重的血液系统疾病，近期接受过免疫抑制治疗。本组病例中男性患者21例,女性患者15例(男：女=1.4:1)；年龄16～77岁，平均年龄(56.03±3.13)岁，>60岁22例(61.1%)，≤60岁14例(38.9%)；病程1周～1年，≤3个月者29例(80.6%)，>3个月者7例(19.4%)；术前诊断且与术后病理诊断相符合者15例(41.7%)，不符合者21例(58.3%)，其中术前“误判”为胶质瘤13例、转移瘤5例、脑膜瘤2例、未定性肿瘤1例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集与实验室、影像学检查 收集分析患者的临床资料，包括一般资料、临床症状与体征、实验室和影像学及病理学检查结果、治疗方案、治疗效果及预后等相关指标。所有患者除常规检查外，无腰椎穿刺术禁忌证者进行腰穿脑脊液常规、生化和细胞学检测；影像学检查包括颅脑CT、MRI平扫+增强扫描+波谱分析(magnetic resonance spectrum,MRS)+弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、胸部CT、腹部彩超检查。病理学检查以2008年版WHO恶性淋巴瘤诊断标准确诊为PCNSL[2]。

1.2.2 治疗方案 36例患者中23例行开颅肿瘤切除术治疗、13例行立体定向活检术。术后治疗方法选择中，17例行放疗+化疗、9例仅行放疗、8例仅行化疗、2例未进行任何后续治疗。放疗为全脑放疗，剂量35～45 Gy；化疗采取甲氨喋呤+替莫唑胺、利妥昔单抗、阿糖胞苷等药物的联合方案，3周一疗程。根据患者的病情变化及放、化疗的反应决定疗程次数。

1.3 统计学方法 将患者按照年龄、性别、病程、病灶数量、病灶周围水肿程度、治疗方案、Ki-67增殖指数进行分组，SPSS 24.0统计学软件进行分析，比较各因素与生存期的关系：Kaplan-Meier法进行生存分析、Log-Rank法进行因素分析，以P<0.05为统计有显著性差异。

2 结 果

2.1 临床表现 本组患者中表现为颅高压症状如头痛、恶心等24例(66.7%)，肢体无力或偏瘫18例(50.0%)，记忆力、精神或认知功能障碍9例(25.0%)，不同形式的癫痫发作6例(16.7%)，言语功能障碍4例(11.1%)，共济失调3例(8.3%)。

2.2 实验室检查 本组所有患者进行的血尿便常规、凝血全套、肝肾功能、HIV抗原检测均未见明显异常。可行腰穿脑脊液检查者19例，其中4例压力≥180 mmH2O(21.0%)，12例蛋白含量>0.45 g/L(63.2%)，8例白细胞数>8×106/L且淋巴细胞升高明显(42.1%)，脑脊液中均未发现肿瘤细胞。

2.4 影像学检查 肿瘤位于幕上者31例(86.1%)、幕下者2例(5.6%)、幕上及幕下均累及者3例(8.3%)。病灶为单发者27例(75.0%)，其中额叶6例、颞叶5例、顶叶3例、枕叶1例、基底节及丘脑9例、胼胝体1例、小脑2例；多发者9例(25.0%)，多见于额颞叶、基底节、胼胝体及侧脑室旁。

CT平扫显示病灶呈现稍高密度者26例(72.2%)、等密度者9例(25.0%)、明显高密度者1例(2.8%)。MRI平扫显示病灶多为颅内肿瘤常见的T1WI低信号、T2WI高信号。MRI增强扫描病灶均有强化，其中均匀强化25例(69.4%)、强化不均匀7例(19.4%)、环形强化伴囊变或坏死4例(11.1%)；14例患者增强扫描病灶呈PCNSL的影像学特征表现，其中“脐凹征”(肿瘤边缘呈肚脐样凹陷)8例、“尖角征”(肿瘤周边可见棘状突起)3例、“蝶翼症”(肿瘤跨越胼胝体生长，成蝶翼样改变)3例(图1)。DWI则显示病灶呈稍高或高信号、ADC值降低、周围水肿程度不严重，呈现“斑片样”或“指套样”表现，其中轻度31例(86.1%)、中度4例(11.1%)、重度1例(2.8%)。MRS显示Cho峰显著升高，NAA峰和Cr峰降低，Cho/Cr及Cho/NAA明显升高；19例患者出现Lip峰，6例患者出现Lip/Lac复合峰(图2)。

2.5 病理学检查 术中切除的肿瘤组织质地较软，色泽灰红或灰白，分界不清。镜检肿瘤细胞形态均一、弥漫生长、核大深染、核分裂象增多、巨噬细胞散在分布其间(图2)。免疫组化显示弥漫性大B细胞淋巴瘤35例(97.2%)，按Hans分型，其中生发中心型(GCB)9例(25.7%)、非生发中心型(non-GCB)22例(74.3%)；Ki-67>70%者15例(41.7%)，Ki-67≤70%者21例(58.3%)。

2.6 预后及其相关因素分析 术后随访2～40个月，平均23.7个月。本组患者中，死亡27例，死亡率为75.0%；总体中位生存期(middle overall survival，MOS)为18.7个月。进一步分组分析显示，>60岁组患者MOS为8.9个月，明显低于≤60岁患者的21.2个月，统计学有显著性差异(P=0.035)。病灶单发组患者MOS为19.8个月，明显高于多发组的10.4个月，统计学有显著性差异(P=0.047)。术后联合放疗+化疗患者MOS为20.3个月，与仅行放疗患者的14.1个月或仅行化疗患者的11.5个月相比，统计学都有显著性差异(P=0.014，P=0.032)；而仅行放疗与仅行化疗患者MOS相比，统计学无显著性差异(P=0.89)。Ki-67增殖指数>70%患者MOS为13.5个月，明显低于≤70%患者的20.7个月，统计学有显著性差异(P=0.018)。而在性别、病程与病灶周围水肿程度不同的患者中进行MOS比较，统计学无显著性差异。

A：脐凹征； B：尖角征(黑色箭头所指)； C：蝶翼征图1 MRI增强扫描的PCNSL特征性影像学表现

A：颅脑CT显示左侧内囊-丘脑区域类圆形病灶，密度稍高，大小约2.0 cm×2.2 cm； B-F：颅脑MRI 显示病灶： B：T1WI为低信号; C：T2WI为稍高信号;D：T2 Flair为稍高信号; E：DWI为高信号; F：增强为结节均匀强化； G：MRS显示增高的“LL”峰，可见有特征性的Lip峰(1.329 ppm处)；H:术后病理检查示，弥漫性分布的椭圆形巨噬细胞，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤(HE染色，×10)图2 PCNSL的影像学及病理学检查结果

3 讨 论

PCNSL主要好发于中老年人，男性较女性更为常见。既往被认为是罕见的颅内恶性肿瘤，高危人群限于HIV阳性或长期服用免疫抑制剂造成的免疫缺陷者；但近年来发现该病在免疫正常人群中已明显呈现发病率上升的趋势[3-4]。本研究中的36例患者即均无HIV感染、器官移植及免疫缺陷病史。

PCNSL临床表现无特异性，取决于肿瘤的大小、部位及生长情况。PCNSL有起病急、进展快的特点，预示着肿瘤生长快，也表明患者的预后较差[5]。本组大多数患者的病程在3个月以内，MOS仅为18.7个月。

确诊PCNSL的主要手段曾一度仅仅依靠脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞，但其阳性率低，仅15%～31%患者可直接发现肿瘤细胞[6]。在本研究患者中，甚至无1例患者可通过此检查发现肿瘤细胞，考虑可能与病例数相对较少有关。有研究报道，作为具有癌基因或抑癌基因作用的Micro RNA(miRNA)在白血病和淋巴瘤的发生和发展中起着重要作用，被认为有可能成为PCNSL诊断的重要脑脊液生物标记物[7-8]。Baraniskin等检测了39例PCNSL患者的脑脊液中miRNA-21、miRNA-19b及miRNA-92水平，结果显示出高达97.4%的诊断灵敏度；同时进行的持续脑脊液监测显示，患者的miRNA与疾病的进展程度也密切相关，肿瘤体积越大者的miRNA水平相应也越高[9-10]。此项研究首次证实了脑脊液中miRNA具有作为PCNSL生物标记物的潜力。但对于此项研究的结果现仍存有争议，不同的研究报道其诊断准确性的差异很大[11]；并且有研究发现在胶质母细胞瘤患者中也出现miRNA-21的特异性升高[12-13]。因此，尽管miRNA确有作为PCNSL新的诊断和预后标志物的潜在应用价值，但目前还需要更大样本量的研究来加以验证。此外，还有研究显示，B淋巴细胞的生长和分化因子白介素-10(interleukin，IL-10)可在系统性非霍奇金淋巴瘤(non hodgkin lymphoma，NHL)患者中显著表达，大部分原发性眼淋巴瘤患者玻璃体内也可检测到高水平的IL-10[14-16]；表明IL-10可作为另一类的PCNSL脑脊液生物标记物。这些非侵入性的诊断方法都有待于进行大样本量或多指标联合研究深入探索。

影像学检查可为PCNSL的术前诊断提供极为重要的依据。PCNSL总体上好发于中线附近深部脑组织，单发病灶为多，幕上更为常见，累及范围广泛，额颞叶、基底节区及丘脑、脑室周围、胼胝体区等部位均可。因PCNSL为乏血管肿瘤，瘤内坏死、出血及钙化少见，由此CT平扫病灶多呈等或稍高密度影。本研究患者中出现的1例高密度影病灶，是因为患者短期内有肿瘤卒中。本研究结果表明，PCNSL的MRI平扫表现并无特异性，又因肿瘤细胞排列致密、肿瘤组织细胞外间隙明显减少、水分子弥散运动降低，故病灶周围仅有轻-中度水肿，造成ADC值低、DWI和T2Flair均为高或稍高信号；这可作为与低级别胶质瘤及转移瘤低信号、高级别胶质瘤混杂信号的鉴别点之一。PCNSL的MRI特征性表现为“脐凹征”、“尖角征”和“蝶翼征”等，有重要的诊断价值[17]。本研究中，PCNSL的MRS出现了仅与高级别胶质瘤相似的异常增高Lip峰或Lip/Lac复合峰，原因可能与PCNSL富含脂质及局部有小的坏死有关。

目前的临床工作中，对于PCNSL随机对照研究的数据还相对较少，治疗方案也缺乏统一的标准。实际工作中，考虑到PCNSL的好发部位集中于脑内中线部位的深部，手术切除难度大且风险高，因此，常规进行的多是活检手术以明确诊断，或是发生颅高压症状的对症手术。现阶段，已成为常规手段的立体定向活检更具有手术微创、操作简便的优势。本研究中接受开颅肿瘤切除术的患者23例、接受立体定向活检术的患者13例。无论何种手术，一旦术后明确病理诊断后，进行大剂量甲氨喋呤为基础的化疗和/或巩固性放疗是目前较为公认的治疗方案。以往的研究证实PCNSL全脑放疗的总有效率在90%，鉴于这种极高的敏感性，放疗曾是PCNSL的首选治疗手段，但越来越多研究证实约有一半的患者经过放疗治疗后会出现明显的进展性痴呆、脑功能障碍等表现，这种迟发性神经毒性损害在60岁以上的患者中更为多见[18-19]。所以，现在针对PCNSL的放疗更多倾向于化疗后进行的巩固性治疗或作为难治性/复发性患者的挽救性治疗手段；对于老年患者而言，是否需要在化疗后继续序贯进行全脑放疗，则必须要在更为全面的评估后综合考量。近年来，在难治性及复发性PCNSL患者中进行造血干细胞移植的临床研究也时有报道，但还需要未来更长期的效果观察和更大量的病例研究[20]。