小剂量丙戊酸镁联合帕利哌酮缓释片对精神分裂症患者神经营养因子水平的影响

甘记兴，李永瑾，庞德兵

精神分裂症是一种常见的精神疾病，其主要症状表现包括知觉、思维、情感、行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调，并且多数患者在发病过程中常会出现认知功能的损害。 并且，随着病程的迁延和发展， 部分患者可能出现精神衰退或精神残疾，严重影响患者的生活质量和日常活动。 临床上对于精神分裂症主要以药物治疗为主，尤其是第二代非典型抗精神病药物如利培酮、奥氮平等作为主要的治疗药物供临床选择使用，其中帕利哌酮为新型的抗精神分裂症药物， 是利培酮的活性代谢产物，对于精神分裂症有良好的治疗作用［1］。但临床应用显示单纯的帕利哌酮对于精神分裂症的治疗效果欠佳， 特别是对于一些精神分裂症伴有情绪激惹、攻击行为、躁动改善效果不明显［2］。因此，仍需要联合其他治疗药物以进一步提高临床治疗效果。 丙戊酸镁是既往用于抗癫痫的常用药物，同时也具有情感、 认知及意志功能障碍等多方面调节作用，进而可能对精神分裂症发挥一定的辅助治疗作用［3］。为此，在本研究中对精神分裂症患者给予小剂量丙戊酸镁联合帕利哌酮治疗干预，观察评估对患者的综合治疗效果。

1 对象与方法

1.1 对象 以前瞻性分析的方法收集2018 年2月 ~ 2020 年2 月期间玉林市退役军人医院收治的精神分裂症患者97 例， 以随机数表法分为观察组（51 例）和对照组（46 例），两组一般资料对比差异均无统计学意义（P ＞ 0.05），见表 1。

表1 两组精神分裂症患者一般资料对比［例（%），］

表1 两组精神分裂症患者一般资料对比［例（%），］

组别观察组对照组t/χ2 值P 值例数51 46性别男性29 22 0.792 0.373女性22 24年龄（岁） 病程（年） BMI（kg/m2） 基础疾病高血压 糖尿病 高血脂48.27 ± 9.98 9.23 ± 4.12 22.31 ± 2.19 10 7 5 49.26 ± 10.28 9.89 ± 3.78 22.98 ± 2.34 6 8 7 0.481 0.819 1.456 1.377 0.632 0.415 0.149 0.502

纳入标准： 经诊断确诊为精神分裂症， 符合《CCMD-3 中国精神障碍分类与诊断标准》 中关于精神分裂症的诊断标准［4］；患者年龄 18 ~ 75 岁；对帕利哌酮、丙戊酸镁等治疗药物无过敏反应；患者家属对研究方案知情同意；研究方案或伦理学经本院伦理委员会批准。

排除标准：患并发其他精神障碍类疾病；妊娠哺乳期妇女患者；肝肾功能不全不能接受药物治疗的患者；入组前已采用其他药物治疗的患者；基础资料不完善的患者；未严格按本研究治疗方案服用药物的患者。

1.2 方法 对照组给予口服帕利哌酮缓释片（西安杨森制药有限公司，国药准字H20130864，商品名：芮达，3 mg），方法为：每次 6 mg 温水送服，1 次/d，于早晨服用，服药时应整片服用，不应咀嚼、掰开或压碎片剂。 观察组采用小剂量丙戊酸镁联合帕利哌酮缓释片治疗， 帕利哌酮缓释片给药方案同对照组，患者同时服药丙戊酸镁缓释片（湖南省湘中制药有限公司， 国药准字 H20030537，0.25 g）， 每次0.25 g 口服，1 次/d。两组患者均以 4 周为 1 个疗程，连续治疗3 个疗程。

1.3 评价指标 疗程结束后评估两组患者的治疗效果，计算对比总有效率。 于疗程开始前、结束后以精神分裂症阳性与阴性症状量表（PANSS）评估两组患者的症状改善情况，总分分值越低患者的症状改善效果越好。于患者疗程开始前1 天、疗程结束后1天采集空腹静脉血约3 ml，经抗凝、离心、分离得到血清样本，以酶联免疫吸附试验法检测患者的血清生物学指标包括脑源性神经营养因子 （BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）水平，检测仪器为MR96B 型多功能酶标仪（深圳迈瑞医疗），试剂盒购置于广州泛思生物科技有限公司。 于治疗开始前、治疗结束后采用大体功能评定量表（GAF）、社会功能缺陷筛选表（SDSS）、攻击行为量表（MOAS）对两组患者的社会行为功能评分进行统计对比。 GAF评分量表包括心理、社会、职业功能等评分内容，得分范围0 ~ 100 分， 分值越高表明患者的社会功能越好；SDSS 包括职业、婚姻、社会等10 个评分项，总得分范围0 ~ 30 分，分值越高患者的社会行为功能越差；MOAS 包括自身攻击、对他人攻击、言语攻击和动作攻击等评分项，总分为25 分，分值越高攻击行为越严重。 最后，统计对比两组治疗期间不良反应发生率。

1.4 疗效标准 疗效判定参照相关文献［5］制定：显效：患者幻觉、妄想、易激惹、抑郁及焦虑、认知缺陷等各项症状均明显好转， 接近消失，PANSS 评分减少≥70%；有效：患者各项症状均有好转，PANSS评分减少在30% ~ 69%；无效：患者各项症状无改善，PANSS 评分减少 ＜ 30%。 总有效率=（显效+有效）患者数/每组患者数×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0 软件包进行数据分析，计量资料均符合正态分布以（）表示，两组间对比采用独立样本t 检验， 同组患者治疗前后对比采用配对样本t 检验，计数资料［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验，检验水准双侧α = 0.05，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比 观察组显效27 例 （52.94%）、有效 18 例（35.29%）、无效 6 例（11.76%）、总有效 45例（88.24%），对照组显效 19 例（41.30%）、有效 14例（30.43%）、无效 13 例（28.26%）、总有效 33 例（71.74%），观察组总有效率高于对照组，组间比较差异有统计学意义（χ2=4.178，P ＜ 0.05）。

2.2 PANSS 量表评分对比 治疗前两组患者的PANSS 评分比较差异无统计学意义 （P ＞ 0.05），治疗后两组患者的PANSS 评分均有改善， 且观察组PANSS 量表各项评分均低于对照组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05），见表 2。

表2 97 例精神分裂症患者PANSS 量表评分对比（分，）

表2 97 例精神分裂症患者PANSS 量表评分对比（分，）

注：与同组同症状治疗前对比，aP ＜0.05

组别 例数 阳性症状治疗前 治疗后观察组 51 37.11 ± 5.23 14.02 ± 4.11a对照组 46 38.06 ± 5.31 17.65 ± 4.47a t 值 0.887 4.167 P 值 0.377 0.000阴性症状治疗前26.67 ± 4.12 26.03 ± 4.78 0.708 0.481一般精神病理 总分治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后16.22 ± 3.87a 25.21 ± 4.32 13.14 ± 3.92a 88.53 ± 8.90 43.38 ± 5.73a 19.54 ± 4.02a 24.52 ± 5.09 17.03 ± 4.22a 90.01 ± 9.12 50.09 ± 6.76a 4.142 0.628 4.706 0.808 5.289 0.000 0.532 0.000 0.421 0.000

2.3 BDNF、GDNF 水平对比 治疗前两组患者的BDNF、GDNF 水平比较差异无统计学意义 （P ＞0.05）， 治疗后两组患者的各项指标水平均有升高，且观察组患者的BDNF、GDNF 水平值均高于对照组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05），见表 3。

表3 97 例精神分裂症患者BDNF、GDNF 水平对比（分，）

表3 97 例精神分裂症患者BDNF、GDNF 水平对比（分，）

注：与同组同指标治疗前对比，aP ＜0.05

组别 例数观察组 51对照组 46 t 值 -P 值 -BDNF（μg/L）治疗前6.13 ± 2.09 6.67 ± 2.76 1.093 0.277 GDNF（ng/L）治疗后 治疗前 治疗后13.69 ± 3.37a 137.27 ± 16.34 269.65 ± 28.36a 10.76 ± 3.89a 140.13 ± 17.18 245.33 ± 27.87a 3.974 0.840 4.252 0.000 0.403 0.000

2.4 社会功能量表评分对比 治疗前两组患者的社会功能量表评分比较无统计学差异 （P ＞0.05），治疗后两组患者的各项评分均有改善，且观察组患者的 GAF 评分高于对照组，SDSS、MOAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05），见表 4。

表4 97 例精神分裂症患者不同量表社会功能评分对比（分，）

表4 97 例精神分裂症患者不同量表社会功能评分对比（分，）

注：与同组同量表治疗前对比，aP ＜0.05

组别 例数 GAF治疗前 治疗后观察组 51 51.27 ± 5.86 83.22 ± 10.23a对照组 46 50.09 ± 5.76 78.32 ± 9.76a t 值 0.998 2.407 P 值 0.321 0.018治疗前18.23 ± 4.10 18.96 ± 4.22 0.864 0.390 SDSS MOAS治疗后 治疗前 治疗后8.22 ± 2.98a 10.78 ± 2.79 3.89 ± 1.67a 10.68 ± 3.10a 10.07 ± 2.80 5.74 ± 1.98a 3.983 1.249 4.989 0.000 0.215 0.000

2.5 不良反应发生率对比 治疗期间观察组恶心呕吐 2 例（3.92%）、腹泻 2 例（3.92%）、嗜睡 2 例（3.92%）、 厌食 2 例 （3.92%）， 总 发 生 率 8 例（15.69%），对照组恶心呕吐 2 例（4.38%）、腹泻 1 例（2.17%）、嗜睡 1 例（2.17%）、厌食 1 例（2.17%），总发生率5 例（10.87%），观察组、对照组不良反应发生率组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

3 讨论

精神分裂症的病因复杂，症状多样化，病程长且持续反复发作，治疗难度大，药物治疗是目前较为有效的治疗方法，治疗过程中遵循早期、足量、足疗程、单一用药、个体化用药及全程治疗等原则。 传统治疗精神分裂症的药物由于存在较强的镇静作用及严重的锥体外系反应等影响了患者的治疗安全性。 目前新型的非典型治疗精神分裂症药物逐步应用于临床，患者的治疗效果和治疗安全性得到进一步提高。 帕利哌酮是在利培酮结构基础上改进得到的一种新型治疗精神分裂症药物。 但单一的帕利哌酮对于精神分裂症患者伴有的阳性症状、激惹行为、兴奋性、躁狂等治疗缓解作用欠佳。

在单一用药难以获得满意的治疗效果后，对于精神分裂症患者的药物治疗可以考虑多药联合应用的方式。 丙戊酸镁是常用的抗癫痫药物，对于癫痫各型发作的治疗均有疗效。 随着研究的深入，人们发现小剂量丙戊酸镁在抗癫痫、抗躁狂的同时还对患者的情绪、心境有良好的稳定作用［6］。 本研究以小剂量丙戊酸镁用于精神分裂症的辅助治疗，相比于对照组单纯的帕利哌酮治疗，患者的临床疗效得到显著提升，表明丙戊酸镁对于精神分裂症的辅助治疗效果良好。 患者的PANSS 症状评分包括阳性症状、阴性症状、一般精神病理等均得到显著改善。这是因为丙戊酸镁能够对精神分裂症患者易激惹、攻击性、敌对性、兴奋性、躁狂等危险症状进行有效的缓解，有利于病情控制。同时，丙戊酸镁可竞争性抑制患者脑内γ-氨基丁酸转移酶的活性，使其代谢减少而提高脑内γ-氨基丁酸的浓度，从而引起神经肌肉的兴奋程度下降，减轻兴奋症状，对于精神分裂症出现的冲动、激惹、兴奋性等可以进行有效的控制［7-8］。

BDNF 和GDNF 是影响神经可塑性的重要神经营养因子，其水平的缺乏是精神分裂症发生的重要诱因。 BDNF 是脑内含量最丰富的神经营养因子，在神经系统的发育过程中参与神经元的存活、生长、分化、损伤后修复增殖过程中发挥重要作用，与机体的神经可塑性、认知功能密切相关，在多数精神分裂症患者体内呈现低表达［9］。 GDNF 则是胶质源性神经营养因子，可激活机体脑内细胞内传导信号的途径，进而起到保护神经元的效果，在精神分裂症患者中由于颅内神经元细胞的损伤，导致GDNF 呈现低水平表达［10］。 本研究观察组患者治疗后BDNF、GDNF 水平均显著高于对照组，表明丙戊酸镁的辅助应用能够改善精神分裂症患者脑内神经元的营养状态，从分子学角度证实了丙戊酸镁对于精神分裂症治疗的有效性。 这可能是由于丙戊酸镁治疗后BDNF、GDNF 表达升高，神经细胞可塑性增强，并可促进神经纤维的修复，从而发挥良好的治疗作用［11］。 有抑郁症状患者由于情绪低落、意志活动减退、认知功能受损，将直接影响患者的社交行为能力。本研究中观察组患者的社交功能GAF 评分、SDSS 评分、MOAS 评分均优于对照组，表明小剂量丙戊酸镁对于改善患者的社会功能、稳定患者的情绪功能，减轻患者日常生活的攻击行为能方面有着重要作用。 在治疗安全性方面，观察组增加小剂量的丙戊酸镁治疗，不良反应未有统计学意义的增加， 提示小剂量丙戊酸镁的应用不增加安全性问题。 丙戊酸镁本身具有一定的不良反应，在常规剂量时可引起的不良反应如恶心、呕吐、腹泻、厌食等症状，特别是在嗜睡等影响患者睡眠的安全性事件方面，两组患者的嗜睡发生率均较低，表明该联合用药方案对睡眠并无不良影响，本研究中给予小剂量的丙戊酸镁较为安全。

综上所述，小剂量丙戊酸镁联合帕利哌酮缓释片对精神分裂症患者治疗效果显著，能够改善患者各项症状，控制患者的攻击行为，提升患者社会功能，提升血清BDNF、GDNF 水平，治疗安全性良好，值得临床推广。