替吉奥联合同步放疗晚期肺鳞癌及影响因素分析

韦亚娜，吴 燕，牙韩达，李石云，韦 壮，韦 庆

肺鳞癌疾病的起病比较隐匿，使得大多数患者确诊时已经属于晚期，失去了较好的手术机会［1］。近年来关于肺癌的肿瘤内科靶向治疗发展迅速，但在肺鳞癌独特的分子生物学特征中，其EGFR 突变率比较低，使得靶向治疗的可能性减少。因此，放疗及药物治疗依然是晚期肺鳞癌患者重要的治疗方法［2］。 替吉奥（S-1）是一种口服的氟尿嘧啶类药物，已广泛用于多种恶性肿瘤的临床治疗中， 但仍有一定的不良反应，临床常选择替吉奥联合同步放疗进行肺鳞癌的临床治疗［3-4］。研究表明，同种病理类型的肺鳞癌患者采用相同的治疗策略以及放疗剂量，不同的个体肿瘤体积变化会出现一定程度的差异，提示不同个体的肿瘤患者对放射线以及化疗药物的敏感性有差异［5］。本研究前瞻性选取100 例晚期肺鳞癌患者，分别行同步放疗和替吉奥联合同步放疗的方案，探讨两种治疗方案患者的临床效果以及肿瘤的体积变化情况并分析其影响因素。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019 年3 月 ～2020 年3 月在河池市人民医院肿瘤科住院治疗的晚期肺鳞癌患者100 例。 随机数表法分为 2 组，对照组（50 例）行同步放疗治疗，观察组（50 例）行替吉奥联合同步放疗治疗。 纳入标准：年龄低于78 岁且经临床病理学检查确诊为肺鳞癌的患者；影像学检查证实为肿瘤晚期而不能行手术治疗的患者； 体力状态评分1 ~ 2 分且预计生存期90 d 以上；无严重的胃、肠等基础疾病；无血液疾病，肝肾功能各项指标正常。 排除标准：合并瘫痪、脑梗死心脏功能不全以及糖尿病；凝血功能异常；不愿进行配合的患者。 本研究经本院医学伦理委员会审核通过，所有患者了解并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组行同步放疗治疗。 取仰卧位姿势，指导患者双手抱头， 采用螺旋CT 仪器完成患者连续性扫描， 设置CT 层厚为3 ~ 5 mm。 结合患者腹部CT、胃镜结果等完成肿瘤靶区勾画，设置5 ~ 7 个照射视野，每次照射剂量2.0 Gy，每周5 次（3 周为1 个周期），放射总剂量不超过60 Gy。

观察组行替吉奥联合同步放疗治疗。 每次取替吉奥（齐鲁制药有限公司，国药准字 H20100150）50 mg，口服，2 次/d，连续 2 周，停药 1 周（3 周为 1 个周期），共服用 2 个周期。

1.3 评价指标

1.3.1 近期疗效率评估标准 根据世界卫生组织（WHO）中实体瘤疗效评价标准（RECIST）分为完全缓解（CR）：所有可见病灶完全消失，部分级解（PR）：无任何病灶进展，无新病灶出现，疾病稳定（SD）：肿瘤缩小或者增大均低于25%，不出现新病灶，疾病进展（PD）［6］。 以 CR＋PR 计算总缓解率（RR），以CR＋PR＋SD 计算疾病控制率（DCR）。

1.3.2 肿瘤标志物水平评估 采用电化学发光免疫分析仪评估鳞状细胞癌相关抗原 （SCC） 和细胞角蛋白 19 片段（CYFRA2l-1） 水平。 采用酶联免疫吸附试验评估糖链抗原125（CA125）及酶类标志物神经烯醇化酶（NSE）水平。

1.3.3 肿瘤体积测量 两组患者分别在放疗前及每个周期后，利用CT 扫描获取图像。 按照时间顺序标记为VT0、VT1、VT2。在16 层螺旋CT（荷兰飞利浦）进行肿瘤体积的测量，获取图像后，利用三维治疗计划系统勾画、测量肿瘤体积。 所有患者的勾画标准一致。 每周期放疗后及下周期放疗前的肿瘤绝对体积，利用TPS 及ImageJ 处理得到。 此过程由同一影像学医师操作。 肿瘤退缩率=（原发体积－放疗后体积）/原发体积×100%。

1.3.4 细胞核相关抗原Ki-67 阳性率测量 所有患者病理组织均进行免疫组织化学分析。 用Ki-67 兔抗人单克隆抗体、链霉素抗生物蛋白-过氧化物酶（SP）法进行免疫组化染色。 定量分析Ki-67 阳性细胞占总细胞数的平均百分比。

1.4 统计学处理 采用SPSS 统计软件进行数据处理。 计量资料均以（）表示，组间样本的比较采用单因素方差分析，组间两两间比较用t 检验；计数资料率的比较采用χ2检验。 Log-rank 检验进行单因素分析，logistic 回归分析对患者肿瘤体积变化的影响因素进行多因素分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较 第1 周期放疗结束后， 两组间疗效比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。第2 周期放疗结束后，两组患者的总缓解率及控制率均显著高于第1 周期，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表1。

表1 两组晚期肺鳞癌患者临床效果比较［例（%）］

2.2 肿瘤标志物水平 第2 周期放疗结束后， 两组患者SCC、CYFRA21-1、CA125、NSE 均显著低于第 1 周期，且观察组均显著低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组晚期肺鳞癌患者放疗后不同时间肿瘤标志物水平比较（）

表2 两组晚期肺鳞癌患者放疗后不同时间肿瘤标志物水平比较（）

组别 例数 第1 周期后SCC（μg/L） CYFRA21-1（μg/L） CA125（U/ml） NSE（μg/L）对照组 50 1.33 ± 0.02 2.86 ± 0.15 28.47 ± 10.05 14.87 ± 8.63观察组 50 1.12 ± 0.01 2.21 ± 0.14 23.56 ± 9.32 11.29 ± 8.05 t 值 66.408 22.400 2.533 2.145 P 值 0.000 0.000 0.013 0.034第 2 周期后SCC（μg/L） CYFRA21-1（μg/L） CA125（U/ml） NSE（μg/L）0.87 ± 0.01 2.01 ± 0.14 19.35 ± 8.48 8.34 ± 1.98 0.41 ± 0.01 1.06 ± 0.22 10.27 ± 7.96 4.55 ± 1.03 230 25.760 5.520 12.008 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 肿瘤体积变化情况 两组患者放疗前肿瘤体积比较差异不显著（P = 0.898）。两组放疗后肿瘤体积与放疗前比较均显著退缩，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。 见表 3。

表3 两组晚期肺鳞癌患者放疗前后肿瘤体积变化情况（cm3，）

表3 两组晚期肺鳞癌患者放疗前后肿瘤体积变化情况（cm3，）

组别 例数对照组 50观察组 50 t 值P 值放疗前 第1 周期后 第2 周期后89.33 ± 29.24 58.36 ± 19.62 49.03 ± 18.25 90.05 ± 26.47 50.36 ± 17.32 41.39 ± 13.34 0.129 2.161 2.390 0.898 0.033 0.019

2.4 患者临床病理特征与肿瘤体积变化的关系 两组患者临床分期、放疗前肿瘤体积、Ki-67 阳性率对放疗后肿瘤体积变化有显著影响，差异有统计学意义（P ＜0.05），而患者年龄、性别、病理类型、临床分化程度及大体类型的影响不显著（P ＞ 0.05）。 见表 4。

表4 晚期肺鳞癌患者临床病理特征与肿瘤退缩率的相关性分析

2.5 肿瘤体积变化的多因素分析 经logistic 回归分析结果可知，肺鳞癌患者临床分期、放疗前肿瘤体积以及Ki-67 阳性率为其肿瘤体积的影响因素（P ＜0.05），见表5。

表5 晚期肺鳞癌患者肿瘤体积变化的多因素分析

3 讨论

目前，放射治疗以及药物化疗仍然是晚期肺鳞癌治疗的基石。 肿瘤剂量给予40 ~ 50 Gy 就可以将癌细胞杀灭，但直径超过3 cm 的瘤灶常规放疗很难完全消灭， 使得患者局部复发率较高［7］。 肿瘤体积是晚期肺鳞癌患者放射治疗十分重要的预后因素，因此，积极寻找合适的诱导化疗周期，在肿瘤体积最小或者变化的平台期开始进行放化疗是晚期肺鳞癌患者治疗过程中所需要解决的重要问题。

本研究观察组患者的总缓解率及控制率均显著高于对照组，可见替吉奥联合同步化疗方案能够更好的延缓患者的疾病进展且增强放疗后的疾病缓解率。 分析原因，替吉奥是替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾铵采用1∶0.4∶1 的摩尔比组成，使得替加氟在血浆以及肿瘤组织内生成的氟尿嘧啶的有效浓度的保持时间增加， 有效提高对于肿瘤细胞的杀伤力，并减少其对胃肠道的不良反应，获得较好的临床疗效。 联合同步放疗能够在放射治疗前起到瘤体减荷的作用，一定程度提高了放射治疗的敏感性，同时还有利于对于放疗期间发生转移进行及时阻断，提高患者的生活质量。

有研究显示肿瘤标志物水平与肺鳞癌疗效以及预后有着密切关联，其水平升高的患者的总生存期以及无进展生存期均缩短［8］。 本研究中两组患者第2 周期放疗结束后的肿瘤标志物水平均显著低于第1 周期放疗的效果，且观察组显著低于对照组，说明替吉奥联合同步放疗能有效降低机体内肿瘤标志物水平。 其原因可能是放疗过程中放射总剂量不超过60 Gy， 在有效杀灭肿瘤细胞的同时能够有效减少对于周围正常组织细胞因其放射产生的不利影响而降机体免疫的发生率，再加上替吉奥作为胶囊由患者服用，提高患者的耐受性，二者结合使得集体中肿瘤细胞数量大大减少从而降低肿瘤标志物水平。

肿瘤体积变化能够有效反应患者放化疗过程的临床效果。 本研究中两组患者放疗后肿瘤体积与放疗前比较均显著退缩， 且2 周期放疗后观察组患者肿瘤体积显著低于对照组。 提示替吉奥联合放疗方案能够有效杀死部分肿瘤细胞，加快肿瘤体积的缩小，有利于疾病的进一步治疗。 本研究结果显示，临床分期、放疗前肿瘤体积以及Ki-67 阳性率对于肿瘤体积变化的影响具有统计学意义，而患者的年龄、性别、病理类型、 临床分化程度及大体类型与其无关， 进一步的logistic 回归分析显示，临床分期ⅢA期、化疗前肿瘤体积较小者或Ki-67 阳性率较高的患者的肿瘤体积退缩更加显著。 具体分析如下：（1）化疗前肿瘤体积：根据Werner-Wasik 的体积分组研究结果， 以121.4 cm3作为界限对肿瘤体积进行分层，结果显示，放疗后，化疗前肿瘤体积 ≥121.4 cm3者肿瘤体积的缩小更加明显。究其原因可能是体积较大的肿瘤的增殖分化能力较强，血供更加丰富，使得获取能力更强，所以更加有利于药物进入肿瘤进而发挥功效。（2）临床分期：临床上对于肿瘤分期，理论上认为肿瘤越大，对于放疗会更加敏感，而ⅢB、Ⅳ期已经包括如气管、胸壁等的肺外组织侵犯，提示肺鳞癌放化疗对局限于肺内的肿瘤退缩率的影响与体积有着一定的关系，而涉及肺外可能不够显著。 因此本研究中ⅢA期患者肿瘤退缩明显与上文中体积因素的结论并不冲突，而可能有更加复杂的划分关系，需要进一步的研究。 （3）Ki-67阳性率：Ki-67 抗原作为细胞核内与细胞分裂增殖相关的蛋白，其半衰期短，能够有效覆盖细胞分裂的整个有丝分裂期，减少了在检测过程中有假阴性或者假阳性结果的出现，所以是一种比较准确可靠的反应细胞增殖状态的指标［9］。 大量研究表明，肿瘤放射治疗的敏感性与其细胞增殖活性有着密切的正相关关系，所以Ki-67 阳性率越高，即其表达越明显，相对应肿瘤的放射敏感性就会越高，肿瘤体积退缩越快，近期疗效越好，与本研究结果相符合。

综上所述，替吉奥联合同步放疗对于治疗晚期肺鳞癌患者的临床疗效显著且不良反应发生率较低，肿瘤体积缩小较快，而临床分期、放疗前肿瘤体积以及Ki-67 阳性率对于肿瘤体积变化影响更为显著。 所以患者早发现病情，尽早采取治疗措施对于治疗的效果等具有显著意义。 由于本研究入组例数较少，而且免疫组织化学染色结果的影响因素较多，因此需要更大规模的随机对照实验以及更加科学的基因检测方法予以验证。