13例髓外浆细胞瘤临床病理特征分析

张艳 ，于运运

(河南大学淮河医院 病理科，河南 开封 475000)

髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma，EMP)是原发于骨髓造血组织以外的一种低度恶性肿瘤，不伴有多发性或孤立性骨髓浆细胞瘤。EMP好发于头颈部，尤其中老年男性多发，其他部位也可发生，其临床症状及影像学检查无特异性改变，故术前诊断困难。因EMP较为少见，大多为个案报道，本文总结了河南大学淮河医院收治的13例EMP患者的临床资料，探讨其临床病理学特征、诊断及鉴别诊断，以增强对本病的认识，提高诊断水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2010年8月至2019年10月河南大学附属淮河医院病理科确诊的EMP 13例，所有标本由2名高年资医生重新阅片，并部分加做免疫组化和EBER原位杂交，复习其临床和病理资料。

1.2 方法手术切除标本均经体积分数为4%中性甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋，修片，切片，展片，贴片，烤片，染片，光镜检查。 免疫组化 EnVision两步法染色，抗体包括CK、EMA、CD20、PAX5、CD3、CD5、ALK、Bcl6、CD21、CD30、CD38、CD138、CD79a、MUM1、CD56、CyclinD1、CD10、κ、λ、HMB45、S-100、KI67， 均购自福州迈新生物技术开发有限公司和 DAKO公司。EBER试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

2 结果

2.1 临床特征13例患者中男性10 例，女性3例，发病年龄40～79岁 ，中位年龄65岁。其中4例发生在鼻腔，3例发生在肺，颈部淋巴结、鼻咽、喉、胃角、十二指肠及睾丸各1例。由于肿瘤发生部位不同，患者临床表现也不一样，多表现为局部症状。EMP的影像学表现为软组织肿块，单发，大部分界限尚清，无特异性改变。实验室检查无明显异常，骨髓穿刺未见明显改变，血免疫球蛋白检查正常，尿蛋白阴性，全身骨扫描未见明显异常改变。13例患者中，1例未做任何治疗，1例接受化疗联合放疗，1例接受手术治疗联合放疗，1例接受化疗，4例接受放疗，5例接受手术治疗联合化疗。且均获得患者随访资料，随访时间0.5～10.6 a。见表1。

2.2 病理特征

2.2.1眼观 完整肿物切除及活检标本，切面灰白灰红色，实性，质脆，部分鱼肉状，坏死不明显。

2.2.2镜检 瘤细胞弥漫分布，无明显排列结构，无促纤维组织增生，部分间质出血明显。本组病例中瘤细胞分化好者7例，形态类似成熟的浆细胞，细胞圆形或卵圆形，丰富胞浆，嗜碱或嗜酸性，染色质呈车轮状排列，核偏位，核仁不明显，可有核周空晕，核分裂像不易找到(图1A)。分化差者2例，肿瘤细胞异型性明显，细胞核增大，核仁明显，核分裂象多见，似浆母或免疫母细胞样形态(图1B)。4例肿瘤细胞分化程度不一，可见不同分化阶段的浆细胞，部分瘤细胞核增大、深染，可见小至中等大小核仁，部分细胞核内可见Dutcher小体，核分裂象容易找到，其中3例浆细胞的特征仍可辨认(图1C)，1例瘤细胞胞浆少或不明显(图1D)。

表1 13例髓外浆细胞瘤患者临床资料

A为瘤细胞类似成熟的浆细胞，胞浆丰富； B为瘤细胞似浆母或免疫母细胞样形态，异型性明显；C为瘤细胞分化程度不一，可见不同阶段的浆细胞；D为瘤细胞胞浆稀少，浆细胞特点不明显。

2.3 免疫表型13例均表达CD38、CD138和CD79a，8例表达MUM1，3例表达CD56和EMA，2例表达CyclinD1，1例表达CD20，1例表达CD10，KI67的增殖指数为3%～80%。轻连κ和λ表达情况为：6例表达λ，5例表达κ，2例κ和λ均阴性，余抗体PAX5、CD3、CD5、ALK、Bcl6、CD21、CD30、CK、HMB45及S-100均阴性。EBER原位杂交：8例均阴性。

3 讨论

3.1 临床病理特征浆细胞肿瘤是一种单克隆性浆细胞异常增生的淋巴造血系统肿瘤，包括EMP、多发性骨髓瘤和孤立性骨髓瘤。其中EMP原发于骨髓造血系统以外，不伴有多发性或孤立性骨髓浆细胞瘤，约占全身浆细胞瘤的3%～5%。EMP好发于男性，约占2/3，中位年龄55岁[1]。EMP可以发生于全身任何髓外的组织和器官，头颈部尤为好发，约占90%，尤其是鼻腔、鼻窦、鼻咽及口咽等部位[2]。胃肠道是EMP的第二好发部位，以小肠居多，还可发生在其他部位，例如肺、淋巴结、膀胱、中枢神经系统、乳腺、甲状腺、睾丸、腮腺和皮肤等少见部位，多数为单发肿物，也有多发性的报道[3-4]。本组病例发病年龄40～79岁，中位年龄65岁，男性10例，女性3例，4例发生在鼻腔，3例发生在肺，颈部淋巴结、鼻咽、喉、胃角、十二指肠及睾丸各1例，这与文献报道[1-2]不全一致，可能与病例数少有关。

EMP病程发展缓慢，缺乏特异的临床特征，主要为局部症状，和肿瘤的大小、浸润范围及发生部位相关，发生在鼻腔可表现为鼻塞、鼻衄、嗅觉减退等；发生在肺可表现为咳嗽、咳痰等症状；发生在胃肠道可出现腹疼、血便。少数患者也可无任何症状，体检时或无意中发现。EMP诊断条件包括：(1)病理证实为浆细胞瘤；(2)骨髓检查正常，无克隆性浆细胞浸润；(3)骨骼影像学检查正常；(4)无多发性骨髓瘤导致的“CRAB(螃蟹)症状”，即高血钙、肾功能不全、贫血、骨骼病变；同时满足以上4条方可诊断[5]。参照Susnerwala等[6]关于头颈部EMP的分级原则以及瘤细胞分化程度，将EMP分为1～3级，本组病例中1级共7例，低级别，瘤细胞具有成熟浆细胞样形态特征，呈弥漫分布，细胞小圆形或卵圆形，大小一致，核偏位，胞浆嗜碱性或嗜双色，核染色质呈轮辐状，核周或核的一侧有明显空晕，一般不见核仁，核分裂象少见；2级共4例，中级别，50%以上瘤细胞核增大，染色质分散不呈轮辐状排列，小至中等大小核仁，部分瘤细胞核内可见Dutcher小体，可有双核，核分裂象容易找到，部分间质出血明显，可见血湖形成，本组中1例浆细胞胞浆少或不明显，文献报道为“少浆型”，瘤细胞小至中等大小，核圆形、卵圆形甚至不规则形，常有居中的核仁[1]；3级共2例，高级别，间变性瘤细胞核浆比大，染色质粗，核仁明显，呈免疫母或浆母细胞样形态，核分裂象多见[7]。

免疫组织化学是诊断浆细胞肿瘤的重要依据。κ或λ轻链的表达是判断单克隆浆细胞的重要指标，本组中6例表达λ，5例表达κ，但未显示明显的表达优势，这与文献报道[8]不一致。同时联合应用抗体CD38、CD138、CD79a和MUM1，朱红等[8]研究报道浆细胞肿瘤中CD79a阳性率93.1%，MUM1阳性率为96.8%，CD38和CD138阳性率高于80%，个别病例CD38和CD138均可阴性，只有MUM1弥漫强表达。本组病例中CD38、CD138和CD79a三者阳性率均为100%，MUM1阳性率约61.5%，这些可能与病例数较少有关，其中两例分别表达CD10、CD20。另外CD56、CyclinD1和EMA阳性，也为诊断提供线索。本组8例行原位杂交EBER均阴性，提示EMP的发生可能与EB病毒无明显相关性。目前国内关于EMP的基因检测研究较少，沈小英等[9]报道EMP通常有克隆性免疫球蛋白重链基因重排及WT1和PRAME基因表达，但MAGE-C1/CT、MAGE-A3和MAGE-C2/CT10基因mRNA检测均为阴性。

3.2 鉴别诊断EMP发病率低，缺乏特异的临床症状及影像学特点，故诊断中需与以下病变鉴别：(1)浆细胞反应性增生，1级EMP和浆细胞反应性增生在形态上不易区分，但前者细胞成分单一，后者多伴有其他炎细胞，如淋巴细胞、中性粒细胞等浸润，且前者细胞为单克隆性增生，免疫标记多有轻链κ或λ限制性表达，而后者为多克隆性增生；(2)小B细胞淋巴瘤，尤其是伴浆细胞分化的结外边缘区淋巴瘤和2级EMP相鉴别，前者瘤细胞由形态各异的小B细胞组成，包括中心细胞样细胞、单核样B细胞及浆样细胞，可见散在的免疫母细胞和中心母细胞样细胞，免疫组化表达CD19、CD20、CD79a，可有κ或λ轻链限制性表达；(3)浆母细胞淋巴瘤，3级EMP和浆母细胞淋巴瘤的组织学及免疫表型基本一致，鉴别困难，诊断时需结合临床病史，后者多伴有HIV感染或免疫缺陷病史，好发于口腔，EBER阳性，KI67增殖指数>80%；(4)ALK阳性大B细胞淋巴瘤，是弥漫大B细胞淋巴瘤一种罕见的独立亚型，预后较差，瘤细胞具有浆母细胞或免疫母细胞形态，免疫组化特征性表达ALK蛋白，CD38、CD138阳性，CD20、CD79a、PAX5通常阴性；(5)低分化癌，癌细胞常散在分布，细胞核不规则，核仁明显，免疫组化上皮和浆细胞标记一般都可鉴别；(6)精原细胞瘤，瘤细胞核大，核膜清楚，有1～2个核仁，胞质丰富，透明、嗜酸或嗜碱性，间质中有数量不等淋巴细胞浸润，免疫组化PLAP、SALL4和CD117阳性；(7)恶性黑色素瘤，瘤细胞体积大，散在分布，核大，核仁显著，免疫组化HMB45、Melan-A、S-100阳性。

3.3 治疗与预后孤立性EMP的治疗多选择放射治疗或手术切除。Caers等[10]研究认为放射治疗是EMP的标准治疗方法，局部有效率高达80%以上。头颈部EMP对放疗高度敏感，预后好[11]。如肿瘤发生于胃肠道等易于切除的患者可以选择手术切除，而对于有高危因素的患者，如肿瘤直径>5 cm，以及在病情难以控制的情况下，考虑辅助化疗。文献报道EMP的5、10 a总体生存率为92%、89%，提示其预后较好[12]。本组病例随访中2例进展为多发性骨髓瘤，1例死于心血管疾病。资料显示约15%的EMP进展为多发性骨髓瘤，提示预后较差，所以坚持长期随访是非常必要的。