肿瘤靶向治疗的心血管毒性研究进展

聂欣宇 王首杰 高晓薇

摘要：靶向治疗药物已经越来越多被用于治疗肿瘤，然而，靶向治疗药物在临床上表现出的心血管毒性，一直以来给肿瘤临床治疗带来不可忽视的挑战。抗肿瘤靶向治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂、细胞治疗产品等，针对这些药物的心血管毒性研究是本文主要探讨的方向。讨论当前抗肿瘤靶向治疗药物的心血管毒性，探究靶向治疗药物毒性的研究进展，希望可以为肿瘤的临床治療水平发展提供一些思路和参考。

关键词：抗肿瘤药物;靶向治疗;心血管毒性;研究

引言：近年来，针对肿瘤的治疗手段逐渐从常规的放化疗手段（即非特异性针对细胞的毒性药物）向靶向治疗手段（针对特定细胞的毒性药物）转变，目的是提高肿瘤治疗的效率和质量。但随着靶向治疗手段的治疗病例数量上升，靶向治疗药物对心血管毒性发病的诱导作用也逐渐显露。根据临床数据可知，成年肿瘤患者群体中因肿瘤靶向治疗药物引发心血管毒性发病几率最高可达到50%，这个几率不得不引起重视。

1.药物引导心血管毒性概述

因药物诱导产生的心血管毒性主要指药物对心脏结构、心脏功能产生的负面影响，常见如心传导障碍、心率降速、心肌收缩力下降、心肌纤维化、心脏肥大等。药物心血管毒性引发的临床症状主要为心律失常、心力衰竭、心功能不全、心脏瓣膜病、猝死等。肿瘤治疗引起的心血管毒性有可逆与不可逆之分，肿瘤治疗药物因此分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型药物所造成的毒性不可逆，Ⅱ型药物所造成的毒性可逆，及时干预可有效缓解负面影响。虽然目前靶向药物主要为Ⅱ型药物，但也会造成不可逆的心血管毒性，对患者造成较严重的伤害。

2.常见肿瘤靶向治疗药物心血管毒性

临床肿瘤治疗中，常用的靶向治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂、细胞治疗产品、免疫检查点抑制剂等。

2.1 酪氨酸激酶抑制剂心血管毒性

酪氨酸激酶抑制剂，Tyrosine Kinase Inhibitor简写为TKI，是一种靶向激酶、抑制肿瘤细胞中的激酶从而实现病况改善的药物。在临床研究中，已经有超过90种酪氨酸激酶被证实与肿瘤生长、转移、恶化有关，因此，酪氨酸激酶抑制剂是有效的靶向治疗药物。在临床检测中，已经证实与酪氨酸激酶抑制剂有关的心血管毒性包括传导障碍、心率降速、充血性心衰、动脉血栓、高血压等。在酪氨酸激酶抑制剂中，不同药物的靶向落点不同，所表现出的心血管毒性也有所不同。靶向落点为血管内皮生长因子及受体的激酶抑制剂，主要通过抑制肿瘤血管细胞成活、生长来改善患者病况，容易导致血管收缩外周血管阻力升高，因此，临床上这种抑制剂出现的心血管毒性主要为心律失常、高血压、心衰等。靶向落点为表皮生长因子及受体的激酶抑制剂，主要通过抑制肿瘤细胞信号传达来实现抗肿瘤，容易导致心肌细胞的生长、活化和增殖，因此，临床上这种抑制剂出现的心血管毒性主要为心血管不良反应、功能障碍、心血管并发症、血管功能丧失等。靶向落点为融合基因的激酶抑制剂，主要通过降低基因融合导致的激酶活性上升来实现治疗，这种抑制剂主要被用于治疗慢性粒细胞白血病。这种抑制剂在抑制基因导致的激酶活性的同时，容易引发心肌细胞线粒体功能下降、细胞死亡，导致心肌梗死、外周动脉疾病、心率降速等症状。

2.2 免疫检查点抑制剂心血管毒性

免疫检查点抑制剂是一种维持机体正常生理免疫反应、避免肿瘤细胞逃逸、促使机体对肿瘤细胞进行杀伤的药物。常见的免疫检查点抑制剂包括程序性细胞死亡配体-1抑制剂和T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂。免疫检查点抑制剂在引发机体生理免疫反应的同时，容易引发免疫并发症，包括心肌炎、心内膜炎、心室功能障碍等。

2.3 细胞治疗产品心血管毒性

细胞治疗产品是指对人体自身免疫细胞进行培养，促使免疫细胞数量增加、杀伤力增强的治疗产品，是一种能够定向杀灭肿瘤的治疗方法。细胞治疗产品主要包括非特异性免疫细胞如巨噬细胞和特异性免疫细胞如抗原、受体嵌合型T细胞。细胞治疗产品促使免疫细胞数量增加、杀伤力增强的同时，容易因细胞因子的释放而引起心血管毒性，包括心动过速、功能障碍、心脏骤停等。

3.肿瘤靶向治疗的心血管毒性临床评价研究

在相对传统的肿瘤靶向治疗心血管毒性临床评价中，体内评价手段主要为心电图、血压、心率、复极化等，体外评价手段主要为膜片钳技术、离体灌注心脏技术、超微结构分析等。常规的临床评价手段并不能很好的预测心血管毒性，这与人体免疫系统的复杂性、特异性有关，也与抗原传递、细胞因子表达的不稳定性有关。目前，医疗临床领域对于肿瘤靶向治疗药物的心血管毒性临床评价有了新的发展。

3.1 新型细胞模型评价手段

与其他动物相比，人体的心肌细胞表现出明显的物种特异性，通过建立心肌细胞模型能够有效表征药物对易感人群的影响和对心脏的诱导，也就是评价目标的心血管毒性。早在2013年，美国FDA就提出了这种离体的心血管毒性风险评估手段，经过数年的发展已经发展成为一种比较有效的手段。但由于人体的心肌细胞还存在很多问题，比如应用胚胎心肌组织细胞而非成人心肌组织细胞，评价准确度有限;人体干细胞培育所带来的伦理问题等，都是新型细胞模型评价手段需要解决的问题。

3.2 心脏芯片评价手段

心脏芯片是一种模拟人类心脏功能的仿生功能系统，主要依赖纳米技术、微观生物学技术、微流控装置来实现人体心脏真实功能和行为的仿真模拟。这种心脏芯片的成功研发和应用，能够被用来试验确定肿瘤靶向治疗药物的疗效和心血管毒性，主要是因为其搏动速度、幅度等与人类心脏在药物作用下的表现一致。但心脏芯片的有效应用对于微工程技术、微流控装置、纳米技术等有非常高的要求，目前的技术手段并不能在通量较低的情况下真实模拟、准确表达人类心脏生理变化。

结束语：随着科学技术的不断发展，针对肿瘤靶向治疗药物心血管毒性的研究逐渐深入，评价手段逐渐趋于准确、稳定、高可行。准确把握药物心血管毒性对临床干预有着重要的价值和意义，有助于研发毒性更小、风险更低的靶向治疗药物，这是肿瘤靶向治疗药物研发的主要发展方向。

参考文献：

[1]吴疆，张志仁. 抗肿瘤药物所致心血管毒性的研究进展[J]. 中国医刊，2020，55（10）：1077-1081.

[2]张艺哲，王美婷，赵琪，邢红艳，周婕，乔颖，汪溪洁. 肿瘤靶向治疗药物诱导心脏毒性的研究进展[J]. 中国新药杂志，2020，29（20）：2309-2314.

华北理工大学临床医学院 河北唐山 063000