罕见肥厚性硬脑膜炎合并蛛网膜下腔出血1例报告

曾 新， 吕 桦

肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)是以局限或弥漫性硬脑膜肥厚性改变为特征的一组罕见疾病。根据病因分为继发性和特发性，后者病因不明，前者其病理生理过程尚不明确，可能与Wegener肉芽肿、结节病、干燥综合征等风湿性疾病相关。HCP的临床表现取决于累及的部位，通常表现为慢性头痛、颅神经功能受损、共济失调及癫痫发作，增强头部磁共振可见局部或弥漫性硬脑膜增厚。现将我院收治的1例HCP合并蛛网膜下腔出血病例报道如下，为后续病理生理机制的研究提供一定参考。

1 病例资料

患者，男性，65岁,主因“反复头痛，面部发麻伴双眼憋胀4 y”于2021年3月16日入院。4 y前无明显诱因逐渐出现头痛，性质为钝痛，伴发热，测得最高体温为39.2 ℃，伴双下肢酸痛，胸部CT示两肺轻度间质增生伴感染，腰穿未见明显异常，头部磁共振提示多发腔梗，万古霉素抗感染加用更昔洛韦抗病毒治疗后，效果不佳，予以长期口服泼尼松片40 mg治疗，头痛较前缓解。3 y前(2018年3月)头痛复发，双侧颞部为著，性质为搏动样，1 m后(2018年4月)突发左眼闭眼不紧，口角向右歪斜，逐渐出现吞咽费力，呛咳明显，声音低沉、左眼憋胀，视物重影。于外院就诊，复查头部磁共振示：多发腔梗，腰穿检查(结果不详)，诊断为：多组颅神经炎，予以地塞米松注射液治疗后，吞咽功能、呛咳及头痛均有所改善。2 y前口周及左侧鼻翼麻木明显，血清学检查：抗心磷脂抗体(ACA)阳性，β2-糖蛋白Ⅰ抗体IgG阳性，脑脊液常规正常，生化：蛋白质657 mg/L，氯化物118 mmol/L，脑脊液细胞学：提示淋巴细胞增多，颞骨CT平扫示：双侧中耳乳突炎，左侧为著。头部MRI+增强扫描示：前额部硬脑膜增厚并强化。脑干听觉诱发电位检查示：双侧Ⅰ-Ⅴ潜伏期稍延长。按“多组颅神经炎”给予糖皮质激素治疗后，口周及左侧鼻翼麻木较前好转。1 y前头痛加重，头部MRI增强扫描示;硬脑膜增厚并强化，以左侧为著(见图1)。脑脊液测压250 mmH2O，脑脊液：蛋白质452 mg/L，脑脊液自身免疫抗体、血清副肿瘤抗体、IgG4为阴性。诊断为特发性肥厚性硬脑膜炎，给予1 g甲强龙冲击，逐渐减量至醋酸泼尼松40 mg，加用利妥昔单抗 100 mg，每周一次，共4次，头痛缓解明显。4 m前(2020年11月)醋酸泼尼松减至20 mg，出现后枕部及颈部疼痛，伴面部发麻、双眼憋胀，视物不清，门诊检验结果示：白细胞计数 WBC 14.22×109/L，中性粒细胞比率 NEU 0.907，CRP 31.22 mg/L，ESR 66 mm/h。视物模糊逐渐加重，再入我院。既往4 y前诊断为成人still病，长期口服泼尼松治疗。2 y前曾诊断“特发性肥厚性硬脑膜炎”。查体：满月脸，神志清楚，左眼眼裂减小，粗测左耳听力减退，余神经系统查体(-)。入院第2天，突发后颈剧烈疼痛，触痛明显，查体：颈强直，双眼视力减退。化验结果：(CD3-CD19+)B Cell：0%，IgG 6.15 g/L。头部MRI平扫+增强扫描示：(1)硬脑膜增厚并强化，左侧额顶部少许硬膜下积液；(2)双侧侧脑室后角少量积血。颈椎MRI平扫+增强扫描示：颈3椎体上缘水平脊髓左前方异常信号影，考虑血管源性病变可能(见图2)。腰椎穿刺见均一血性脑脊液，测压325 mmH2O、蛋白质 6670 mg/L、红细胞553×109/L。于神经外科行神经内镜下脊髓病损切除术，病理活检，结果提示为玻变、硬化纤维组织伴出血，少许中性粒细胞浸润(见图2)，继续予以尼莫地平预防血管痉挛，甘露醇脱水，泼尼松80 mg静滴，10 d后头痛、颈痛及视物模糊缓解，仍有面部发麻，出院后持续泼尼松口服治疗。

图1 HCP患者头部磁共振

图2 颈髓病变磁共振及病理活检

2 讨 论

关于HCP的流行病学数据，尚无大规模记录，近期一项欧洲的小样本研究中发现在女性中更为常见，发病年龄多集中于50～60岁阶段，儿童阶段发病较为罕见[1]。针对日本患者的一项研究表明，该国国内发病率约为 0.949/100,000[2]。当前关于HCP的具体发病机制暂不明确，可能与结缔组织病类似，存在自身免疫性的因素[3]，尤其部分患者细胞浆型ANCA(c-ANCA)及核周型ANCA(p-ANCA)的水平上升，可支持其与自身免疫性疾病存在相关性[4]，在对继发性HCP的研究中发现，ANCA相关性HCP最为常见[5]。

目前对于HCP的诊断尚无明确标准，病理活检作为金标准由于操作不便，实际临床中未广泛应用，现多以临床表现结合增强核磁共振进行临床诊断。据目前的病例报道显示，HCP常见的临床表现为慢性头痛和颅神经功能受损，根据受累部位，可表现为弥漫性全头痛或偏头痛，可伴随恶心、呕吐等非特异性症状，颅神经受损以视神经及前庭蜗神经最常见[6]。关于头痛的机制，主要认为与炎性刺激硬脑膜痛敏结构有关[7]，可能还存在肥厚硬脑膜压迫静脉，影响回流，导致颅内压升高而出现头痛[8]。颅神经受损症状，普遍认为是在走行过程中局部受压所致。此外，部分病例可表现为共济失调、痫性发作、眩晕、短暂性脑缺血发作及Tolosa-Hunt综合征，少数报道中还存在无症状患者[9]。影像学检查中，增强头部磁共振对于疾病的诊断具有重要意义，可见到脑膜局限或弥漫的强化影，典型表现为小脑幕和大脑镰均有强化，冠状位可看到描述为“奔驰征”的形似奔驰车标的强化影[10]。血清学检查尚无特异性，部分患者血清中抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗dsDNA抗体、抗磷脂抗体及肿瘤标志物结果阳性。

本例病例中，患者的主要临床表现为长期慢性头痛，后续出现左侧周围性面瘫、左眼视物重影、吞咽困难、口周麻木等多组颅神经受损表现，头部MRI增强扫描结果示：硬脑膜增厚并强化，脑脊液抗体结果阴性，激素治疗有效，考虑为HCP。外院诊断为特发性HCP，但尚需排查继发性HCP相关病因。继发性HCP常见病因包括：感染、结缔组织病、肿瘤等。回溯患者既往病史，首次是以咳嗽、咳痰于我院呼吸内科住院，行抗菌、抗病毒治疗均未见好转，骨髓活检、上下腹CT检查结果暂不支持结核、肿瘤可能，结合其长期间歇发热、双下肢肌肉酸痛的临床表现、既往一过性皮疹病史，白细胞计数、血清铁蛋白升高，临床诊断为成人still病。目前认为HCP与类风湿性关节炎等风湿性疾病存在相关性[11]，国内外均有类风湿性关节炎引起HCP的相关报道，发病机制考虑为继发血管炎可能[5]。国外曾报道10余例成人still病相关性无菌性脑膜炎[12]，发现成人still病引起的血管炎，不只局限于皮肤组织，可累及全身[13]，故本例HCP病例可能为成人still病相关性血管炎逐渐累及硬脑膜所致。不过该患者在头痛复发入院时，颞骨CT平扫示：双侧中耳乳突炎，增强MRI扫描示：前额部硬脑膜增厚并强化，左侧份为著。曾有文献报道中耳炎、乳突炎也可引起HCP[14]，并且颞骨CT和增强核磁存在相对应的影像学表现，故本例HCP尚不能排除继发于中耳乳突炎的可能。

值得注意的是，该患者入院第2天出现蛛网膜下腔出血，MRA及MRV未见明显异常。颈椎磁共振提示：颈3水平左前方异常信号影。根据影像表现，考虑为血管源性病变,海绵状血管瘤可能性大。于神经内镜下行病损切除术，病理活检结果尚不支持血管源性病变，患者既往无高血压病史，凝血功能位于正常范围内，出血原因尚不明确。至今暂无HCP与蛛网膜下腔出血相关联系的研究论述，此前仅有少量合并脑出血的个案报道，且相关性尚不明确，理论分析可能由于硬脑膜肥厚的机械压迫以及炎症刺激，影响到静脉循环，形成静脉窦血栓[15]，局部静脉扩张压力增高，出现静脉性出血[16]。早期国外曾有成人still病合并脑出血的案例，怀疑为成人still病引起的血管炎所致[17]，对成人still病例皮肤及肌肉行病理活检，提示存在以淋巴细胞浸润为主的非坏死性小血管炎[13]，MRA及CTA对于管径小于0.2 mm的血管显示不佳[18]，尚不能完全以CT及磁共振表现排除颅内血管炎可能。至于成人still病如何影响血脑屏障，一项动物实验发现牙周炎小鼠模型血清中IL-6上升，可引起海马中IL-β上升，而海马中IL-β的表达水平增加，可降低层粘连蛋白-5的水平，导致血脑屏障的通透性增加[19]。成人still病也可提升血清IL-6水平，促进淋巴细胞进入颅内，同时血清中上升的IgG4、ANCA，也可经通透性增加的血脑屏障影响HCP的发病。

综上所述，尽管许多自身免疫性疾病与HCP相关联系尚不明确，判别HCP为原发性或继发性，仍需要详细排查风湿性疾病、血液系统疾病等因素。本文对于HCP并发蛛网膜下腔出血的原因，仅为动物实验结合本例患者具体情况得出的推论，具体的发病机制以及疾病之间的相关联系，还需后续研究进一步论证。