父系遗传的亨廷顿病临床特征及家系分析

周丽华， 徐武华， 匡祖颖， 叶锦龙， 潘梦秋， 刘宝珠， 王展航

亨廷顿病(Huntington disease，HD)是一种临床较为罕见的，以舞蹈症状、认知障碍和精神行为异常为临床特征的常染色体显性遗传性中枢神经变性疾病[1]。目前认为，位于4号染色体上的IT15基因内CAG三核苷酸重复序列出现了异常扩增，导致其编码多聚谷氨酰胺的毒性增加，主要累及纹状体、大脑皮质等脑区[2～4]。大多数HD患者中年起病，且症状较为典型，而青少年起病者缺乏典型症状[5]。目前国内较少临床研究专注父系遗传患者的临床特征，由于本病的症状演变呈渐进性，且缺乏有效的治疗手段，早期确诊，有助于父系遗传的HD患者家系中有婚育需求的无症状成员的优生优育。

1 资料与方法

1.1 研究对象 广东三九脑科医院2010年-2020年期间参照中华医学会亨廷顿病的诊断与治疗指南[6]共收治的26例HD患者，分别来自5个家系。首先依据家族史、舞蹈症、认知和精神行为症状做出临床诊断，并对无家族史、或症状不典型者进行IT15基因测序诊断。男性13例，女性13例，年龄24～66岁(31.71±15.42)。最后纳入本研究的5例有症状患者均为经基因测序的确诊患者，1例为无症状患者，来自于对先证者家属的基因筛查。 本研究获得所有受试者的同意并通过了广东三九脑科医院伦理委员会的审核。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集上述6例患者及其家系成员的详细临床和人口资料，包括人口信息、病史、体格检查、头部影像资料，以及患者首诊时的运动症状评估(unified Huntington’s disease rating scale，UHDRS)、简易智力状态检查量(Mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)、汉密尔顿焦虑量(Hamilton anxiety scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)和日常生活能力评估量表(activity of daily living scale,ADL)评估结果，并绘制完整的家谱图。

1.2.2 基因测序 IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤-三核苷酸(CAG)重复序列测定：抽取外周静脉血5 ml送至广州金域临床检验中心，运用荧光修饰标记的引物，进行基因片段分析，检测IT15基因。

1.2.3 统计学分析 应用SPSS 17.0对符合正态分布的双变量进行Pearson直线相关分析，不符合正态分布的双变量进行Spearman秩相关分析，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 一般情况 本研究收录的5个HD家系中，有5例已发病的HD患者以及1例临床症状前患者，均通过基因测序确诊，其余家系中患病成员根据其阳性家族史以及临床症状做出临床诊断。5例经临床特征及基因确诊者均为女性，成年发病，起病年龄为30岁～55岁不等，平均病程为(3.60±2.70)y，另1例为24岁未婚未育的症状患者(见表1)。

2.2 家系图谱分析结果 6例患者均有明确的家族史。在图中的5个家系中，(1)家系A有4代，共发现6例患者(男3女3)。第三代现症患者2例，男性为临床诊断患者，女性为经基因测序确诊的先证者。第一代发病年龄为50岁;第二代平均起病年龄40岁左右;第三代平均起病年龄30岁左右。(2)家系B有4代，共发现10例患者存在典型舞蹈症状(男5女5)，其中1例为经基因测序诊断的先证者和1例无症状的育龄期未婚女性患者，现症者共3例。第一代起病年龄为55岁;第二代平均起病年龄45岁;第三代平均起病年龄40岁。(3)家系C有5代，共发现2例女性患者。第二代起病年龄为48岁;第三代起病年龄46岁。(4)家系D有3代，共发现4例患者(男3女1)，其中现症者3例，第一代起病年龄为60岁;第二代平均起病年龄45岁左右。(5)家系E有4代，共发现4例患者(男2女2)，其中现症者3例，第二代起病年龄为56岁，第二代平均起病年龄50岁。家系分析发现，上述患者均为父系遗传，且发病年龄均存在典型的逐代提前的早现现象(见图1)。

2.3 IT15基因检测结果 5例现症患者和1例无症状患者的CAG重复次数在42～53次之间(46.33±4.41)，提示发生了靶基因的动态突变(见图2)，由此确诊。

图2 ①～③分别为先证者1、无症状者及先证者2的IT15基因检测结果

2.4 临床特点及其与IT15基因CAG重复次数相关性分析 6例父系遗传的女性患者的人口、家系和详细的临床资料(见表1及图1)。其中：(1)先证者1来自家系A ，首发症状为明显的舞蹈症状，伴轻度的认知障碍(MMSE=24分)。其妹约20岁左右发病，首发症状与其相似，但因严重抑郁在发病后2 y即自杀身亡。(2)先证者2来自家系B，首发症状为反应迟钝和中度的认知障碍(MMSE=14分)，首诊时缺乏明显的舞蹈症状，本研究唯一的无症状患者即为其女儿。(3)先证者3来自家系C，首发症状为舞蹈症伴有轻度认知障碍(MMSE=21分)。(4)先证者4来自家系D，首发症状为舞蹈症状，伴有轻度认知障碍(MMSE=24分)。其两个弟弟分别于40岁(45岁死亡)和48岁发病(58岁死亡)，且死亡原因均为不慎摔倒，后因继发性肺部感染，死于呼吸衰竭。(5)先证者5来自家系E，首发症状为舞蹈症伴有中度认知障碍(MMSE=19分)，其父亲56岁发病，以舞蹈症状为主，已过世。目前仍在世的姐姐和堂哥约50岁左右发病，均有舞蹈症，目前病程均已超过10 y，生活尚能自理。进一步的相关性分析发现：尽管在趋势上，随着CAG重复次数增多，发病年龄越小，但两者之间缺乏有统计学显著性意义的相关性(r=-0.384,P=0.453)；ADL评分与UHDRS舞蹈症评分之间存在显著的负相关关系(r=-0.946,P=0.004)，但与 MMSE评分、MoCA 评分之间缺乏有统计学意义的关联(r=0.522,P=0.288；r=0.483,P=0.332)。

图1 家系A～E家系图谱

表1 6例父系遗传女性HD患者的临床资料

2.5 头部影像表现 分别来自家系B、D、E先证者的头部MRI检查结果均显示不同程度的脑萎缩(脑沟裂增宽，侧脑室扩大)，尤其是壳核和尾状核萎缩明显(见图3红色箭头所指)。

图3 部分先证者的头部MR检查结果

3 讨 论

目前认为，正常人的CAG重复序列的数目为≤26次，≥40次者100%罹患HD[7,8]。大多数国内外研究显示，发病年龄与CAG重复次数呈负相关[9,10]，并可作为发病年龄的独立预测因子，但并未得到所有研究结果的证实。

与其他临床研究略有不同的是，本研究纳入的均为父系遗传的女性患者。早先的研究表明[11]，父系遗传的HD患者发病年龄较母系遗传者更早，且CAG重复次数较后者更多，而本组患者的家系分析发现，均系父系遗传方式，且存在着明显的子代的发病年龄较上代提前的早现现象(见图1)，与大多数观察结果高度一致[7～10]。尽管本组患者也呈现出CAG重复次数越多，发病年龄越早的趋势，但统计学分析并未得出两者之间的显著关联(P>0.05)，这一结果虽有异于大多数研究结果，但与LEE等[10]的观察基本一致。

我们认为，一方面与本研究样本较小有关；另一方面也与HD在病理机制和临床表型仍存在一定的异质性有关[9]。值得注意的是，尽管国内学者王育新等[12]在29例(男17女12)非完全父系遗传的HD患者样本中也观察到CAG重复次数与发病年龄之间的负相关现象，但进一步的分析却发现，这一规律只适用于36%患者，因此，我们认为，CAG重复次数尚不足以成为预测HD发病年龄的唯一指标，可能还与其他修饰基因和环境因素存在一定的关联[10,12,13]。

众所周知，舞蹈症是HD最典型，也是最常见的临床特征。但也有学者认为，非运动症状的出现时间很可能早于运动症状[14,15]。如表1所示，本组患者几乎无一例外存在不同程度的精神行为异常，主要表现为焦虑、抑郁、易激惹等，还有多名先证者家族中的HD患者成员因重度抑郁而自杀身亡。必须指出的是，尽管表1中的无症状者缺乏任何运动症状，但已表现出易激惹的精神特征，也间接佐证了这一观点。另外，本组5例HD患者中虽有4例以典型的舞蹈症状为首发症状，但仍有1例(先证者2)以明显的认知障碍为主诉就诊，鉴于该病为罕见病，且存在起病隐袭和渐进性发展特点，临床上对于以非运动症状为首发或为突出临床表现的疑似患者应高度警惕，详细的病史询问、体格检查、家系分析、全面的神经心理学和认知能力评估将有助于减少不必要的误诊和漏诊，而基因测序则是确诊和提前发现HD的最佳手段。本组唯一的无症状患者为先证者2的女儿，正是通过基因筛查而确诊，鉴于该病的显性遗传性和高致死性，我们认为，为了中止该基因的遗传链，应大力提倡对所有HD患者家族成员，尤其是有婚育需求的家族成员的HD基因筛查。

未经治疗的HD患者平均病程大约15～20 y，大多数患者死于自杀、骨折、肺部感染、营养不良等各种并发症，因此，ADL评估对于预测患者至关重要，也直接左右对患者的日常生活照料和心理支持的强度。

本组患者的相关性分析结果显示：ADL评分(Barthel指数)与UHDRS量表舞蹈症评分呈显著负相关(r=-0.946,P=0.004)，但与MMSE、MoCA 评分虽然均存在一定的正相关关系，但关联程度并未达到显著性统计学意义(r=0.522,P=0.288；r=0.483,P=0.332)，这一结果可能与本组患者均为因父系遗传而发病年龄偏小有关，在一定程度上也符合HD的临床自然进程[15]。

综上所述，本组经基因测序确诊的父系遗传女性HD患者均存在明显的遗传早现现象，所有患者(包括无典型运动症状的HD基因携带者)均存在程度不等的精神行为学异常和/或认知改变,应引起临床高度关注，并积极推广对疑似患者的靶基因测序检查。