低温治疗对于惊厥性癫痫持续状态的有效性及安全性

张 宇综述， 刘 凌审校

癫痫持续状态是神经科常见的危急重症，具有极高的病死率、致残率，积极、迅速、有效地控制癫痫发作是挽救患者生命、改善其预后的关键。惊厥性癫痫持续状态的新定义为[1]，持续性临床癫痫发作大于5 min或期间反复发作，但意识水平不能恢复基线。常规抗癫痫药物对大部分惊厥性癫痫持续状态有效，但仍有部分惊厥性癫痫持续状态患者不能得到有效控制，成为难治性惊厥性癫痫持续状态[1]，即癫痫发作通常大于60 min，对二线药物治疗无效，需全身麻醉治疗。对于常规药物治疗无效的惊厥性癫痫持续状态患者可考虑使用非药物治疗，包括生酮饮食、低温治疗、电休克治疗等[2,3]。低温疗法是一种以物理方法将患者的体温降低到预期水平而达到治疗疾病目的的方法，不仅具有调节脑血流、降低脑氧代谢率和改善细胞能量代谢、减少兴奋性氨基酸的释放、减少氧自由基的生成、减少细胞内钙超载，而且有增加神经元泛素的合成、减少神经元坏死和凋亡、促进细胞间信号传导的恢复、减少脑梗死的面积、减轻脑水肿和降低颅内压等作用，同时低温对血压、血氧分压、二氧化碳分压、血pH值和血糖无影响[4,5]。因此，在心脏骤停、新生儿低氧性脑病、创伤性脑损伤(TBI)和卒中颅内压控制等被大量使用[6,7]。有大量研究及文献报道低温治疗可以减少难治性惊厥性癫痫持续状态患者癫痫的发作频率，改善预后。同时，也有研究证实低温治疗有诱发心律失常、凝血机制障碍等严重并发症，对患者生命及预后造成威胁[4,5]。所以，评价低温治疗对于惊厥性癫痫持续状态的有效性及安全性至关重要。本研究旨在系统回顾低温治疗惊厥性癫痫持续状态患者癫痫发作频率及长期预后的有效性及安全性，为惊厥性癫痫持续状态患者的治疗提供更多的思路及方法，为其临床应用提供新的证据。

1 低温治疗概述

在目前使用低温治疗的研究中，实现低温的技术包括：外部冷却冰毯和血管内降温装置，有研究就两项技术进行了比较，结果显示血管内降温对温度控制更加精确，但外部冷却冰毯在基层医院更易得到实施[8]。低温可以分为3个层次：轻度(34 ℃～35.9 ℃);中度(32 ℃～33.9 ℃);中-深度(30 ℃～31.9 ℃)。目前可以获得的可以成功终止癫痫发作的温度是不明确的，最常见的目标温度为33 ℃，为中度低温，上述研究中低温疗法的目标温度各不相同，范围从30 ℃～36 ℃。常见的温度监测点为膀胱和鼻腔，膀胱更加准确，但鼻腔监测更易实施。达到目标温度的时间范围、恢复正常体温的时间范围、在实施低温前患者治疗惊厥性癫痫持续状态时间、使用抗癫痫药物数量、低温持续时间等因素均不确定。

最新一项欧洲多中心的随机对照实验将低温持续24 h与48 h进行对比，结果显示，48 h低温治疗在6个月神经预后不优于24 h，副作用及ICU住院时间48 h组多于24 h组，且更长时间的低温治疗可抑制凝血酶的生成[9]。

2 低温治疗与惊厥性癫痫持续状态

2.1 低温治疗惊厥性癫痫持续状态的机制 目前，关于低温治疗惊厥性癫痫持续状态的机制主要集中在低温的抗癫痫作用和脑保护作用。低温治疗的抗癫痫作用是基于分子水平的多种变化，包括通过钾离子交换的改变，阻碍动作电位的传播；阻断或减缓细胞内Ca离子的流动，减轻线粒体功能障碍，防止脱氧核糖核酸(DNA)损伤，降低自由基产生和脂质过氧化，抑制炎症反应和细胞因子释放，降低缺血引起的毛细血管通透性；低温条件下，突触前兴奋性神经递质释放减少，这些对于癫痫发作终止是有利的[10]。有动物实验研究显示低温的神经保护作用机制是海马中的GLUR-1、GLUR-2和mGLUR1-α共同参与癫痫持续状态后神经元损伤的形成,亚低温通过下调GLUR-1mRNA和蛋白表达,上调GLUR-2蛋白表达,下调mGLUR1-αmRNA和蛋白表达,减少神经元损伤[11]。同时，低温可以对抗血脑屏障和血管渗透性的增加，从而减轻癫痫发作时的脑水肿。在慢性癫痫大鼠模型中，诱导惊厥性癫痫持续状态发作后与(37±0.6)℃的体温相比，(30±0.6)℃低温下的脑水肿明显减少，癫痫活动复发少[12]。此外，低温可以减缓新陈代谢，抑制惊厥性癫痫持续状态期间的神经元坏死和异常放电，减少NO及其产物的释放[10,13]，调控细胞表面NMDA受体的表达[14]。

2.2 低温治疗减少难治性惊厥性癫痫持续状态癫痫发作频率的证据 研究报道约15%的惊厥性癫痫持续状态患者可进展为难治性惊厥性癫痫持续状态，同时有研究显示难治性惊厥性癫痫持续状态患者的住院死亡率为31.75%，出院后预后不佳者占76.19%，因此快速终止难治性惊厥性癫痫持续状态的发作对改善惊厥性癫痫持续状态患者的预后尤为重要。低温治疗是难治性惊厥性癫痫持续状态重要的非药物治疗方法，大量的综述、指南及专家共识中推荐了对于难治性惊厥性癫痫持续状态患者可酌情使用低温治疗。2015年中国神经重症低温治疗专家共识中指出，难治性惊厥性癫痫持续状态患者因病情严重可以考虑低温治疗(C级推荐)[7]。2017年法国ICU目标体温管理指南中提出对于难治性及超级难治性惊厥性癫痫持续状态患者，可行低温治疗，建议的目标温度为32 ℃～35℃，以控制癫痫发作(专家意见)[6]。1969年，Vastola[15]首次报道了低温治疗难治性惊厥性癫痫持续状态的案例，但治疗效果不佳。随后的几个小规模案例中Czeisler[16]对低温治疗难治性惊厥性癫痫持续状态的结果未做阐述，Orlowski[17]、Corry[13]、Guilliams[18]、Hakimi[19]、Lin[20]、Svoronos[21]等人共22例患者的研究中有14例惊厥性癫痫持续状态患者癫痫发作得到控制，脑电图显示爆发抑制或无发作，8例治疗失败，证明低温治疗能减少难治性惊厥性癫痫持续状态患者癫痫发作频率。但是，这些公布的研究病例数少，且没有用未使用低温治疗患者做对照，因此没有足够证据证明低温治疗减少难治性惊厥性癫痫持续状态患者癫痫发作频率的有效性。Ren[22]等人在2015年对5例难治性惊厥性癫痫持续状态患者进行了前瞻性的研究，首次描述了使用静脉麻醉联合早期低温治疗难治性惊厥性癫痫持续状态，5例患者中2例发作终止，3例发作减少，且在复温后无癫痫发作反弹。发病90 d后，2例患者从严重残疾恢复正常，1例患者90 d后出现症状性癫痫，1例患者因未知原因出现心脏骤停。所以，作者认为早期低温和静脉麻醉相结合是治疗难治性惊厥性癫痫持续状态的安全有效方法，可以改善预后。

2014年Yang[5]等人对低温治疗和电休克治疗用于难治性惊厥性癫痫持续状态进行了系统综述，表明低温疗法是值得临床试验和探索的有益方法。2015年，Frederick等人[4]分析了对使用低温疗法治疗难治性惊厥性癫痫持续状态的文献及其对癫痫发作控制的影响，得出低温疗法对于难治性惊厥性癫痫持续状态的证据为牛津4级，GRADE D。2017年Legrield等人[23]在难治性惊厥性癫痫持续状态新进展的综述中提到：低温治疗仍需要进行大型临床试验，临床工作中应该避免体温过高，建议采用目标体温管理策略作为神经保护策略(见表1)。

2.3 低温治疗对于惊厥性癫痫持续状态预后的证据 2017年来自法国的Legriel等人[24]首次发表了多中心共270例惊厥性癫痫持续状态合并机械通气的危重病患者，随机给予低温治疗(32 ℃～34 ℃共24 h)联合标准治疗，主要结局指标为90 d良好预后(GOS评分为5分，该量表1分表示死亡，5分表示最小神经功能缺损)的比例，次要结局指标包括90 d时的死亡率，第一天后发展至脑电图确诊的惊厥性癫痫持续状态、难治性惊厥性癫痫持续状态、90 d后患者功能后遗症。结果发现低温组和对照组90 d预后良好的比例分别为49%(138例患者中有67例GOS评分5分)和43%(130例患者中有56例GOS评分5分)。低温组的EEG证实惊厥性癫痫持续状态进展率低于对照组(11%vs 22%;优势比为0.40;95%CI为0.20～0.79;P= 0.009) ，但其他次要结局包括90 d死亡率、第一天发展为难治性和超级难治性惊厥性癫痫持续状态、以及90 d后患者功能后遗症等组间差异无统计学意义。所以作者认为与标准治疗相比，惊厥性癫痫持续状态诱导性低温联合标准治疗并不能显著改善患者90 d预后，且低温组的不良事件比对照组发生率更高(见表1)。

表1 纳入研究的基本信息(Rcs,回顾性队列研究;Rct,随机对照研究；h：小时；d：天；GOS：格拉斯评分)

3 低温治疗对于治疗癫痫持续状态的不良反应

3.1 低温治疗的不良反应 低温治疗的不良反应包括深静脉血栓形成、感染、非血流动力学显著性心律失常、肠穿孔、肠缺血坏死、酸中毒、电解质紊乱，这些不良反应大多可以在治疗过程中纠正。有研究表明，随着低温持续时间的延长，发生不良反应的风险越高[2,5]。尽管上述研究涉及到并发症的较少且大多数并发症能在治疗过程中得到及时纠正治疗，但仍需要对其高度重视。低温治疗的常见并发症包括寒颤、低钾血症、肺炎、胃肠动力障碍、应激性高血糖、低蛋白血症、心律失常和下肢深静脉血栓等，严重时会危及患者生命，所以对于严重的、难以控制的并发症须提前复温，且需对可能会出现的并发症预先处理。这些副作用及不良反应表明以下情况是低温治疗的禁忌证：免疫抑制、血流动力学不稳定、怀孕、凝血功能障碍、严重感染、严重的全身性疾病、具有麻醉禁忌等[2,5]。

3.2 临床运用低温治疗的局限性 临床上对惊厥性癫痫持续状态患者实行低温治疗的主要限制因素之一是其复杂性。全身低温治疗的并发症包括但不限于：静脉血栓形成、感染率增加、心律失常显著增加、电解质紊乱和凝血病，这些并发症增加了患者的预后不良。低温治疗的方式包括外部冷却冰毯和血管内降温装置，优缺点各有不同，低温方式的选择、低温治疗持续的时间、低温的目标稳定、复温的时间都需要更多的研究提供最优的选择。且大多数研究所纳入的患者在使用低温治疗的同时使用了静脉麻醉药品，甚至部分患者同时会使用一种或多种的抗癫痫药物，因此上述结论可能仅仅反应低温治疗与静脉麻醉药品或抗癫痫药物联合使用的效果，结果解释需谨慎。

4 结 论

低温治疗可能减少难治性惊厥性癫痫持续状态癫痫发作频率，但对惊厥性癫痫持续状态远期预后没有显著意义，且在治疗过程中存在一定的副作用。因此，对于难治性惊厥性癫痫持续状态患者，静脉麻醉或多种抗癫痫药物仍不能控制其发作时，低温治疗可能成为替代或补充治疗的重要方法。需要进一步更多数据的对照研究来证实低温治疗对于惊厥性癫痫持续状态的有效性及安全性。