母血甲胎蛋白结合彩色多普勒超声对孕期胎儿神经管畸形的筛查价值

王永栋 王莹 张晓艳 张素蕊 魏娜 胡云肖 李跃晨 赵辉

胎儿时期的中枢神经系统是神经管，开始发育于胚胎第2周，在第3周左右时，神经褶皱两侧开始向中央互相靠近，形成一条管道，该管道被称为神经管,第4周左右，神经管的前孔和后孔陆续关闭[1]。中枢神经管将来会发育成脑、脊髓等重要器官，如果中枢神经管未能发育正常，新生儿的脑和脊髓可能出现缺陷，严重影响幼儿生长发育，因此，预防神经管畸形的发生重在产前诊断，检测方法包括羊水穿刺、绒毛活检、胎儿血液分析、胎儿肝脏活检等侵入性检查和彩色多普勒超声、核磁共振、母亲血液生化检测等其他检测方法[2]。侵入性检查往往对孕妇造成一定伤害，特别是在疾病无法确诊时，侵入性检查容易导致医患纠纷，因此临床使用超声、核磁共振等方法检测。本文探讨母血甲胎蛋白结合彩色多普勒超声用于孕期胎儿神经管畸形筛查的价值，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月至2018年3月我院的收治10～20周孕妇650例为研究对象，年龄20～37岁，平均年龄(24.35±3.90)岁；平均孕周(17.26±2.3)周。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①孕妇均自然妊娠，且为单胎；②经过医院伦理委员会批准并自己愿意配合检查的患者。

1.2.2 排除标准：①孕妇患有肝胆疾病；②糖尿病孕妇；③卵巢囊肿的孕妇。

1.3 方法 所有孕妇进行甲胎蛋白和彩色多普勒超声检测。由专人负责孕妇的医疗记录、电话、病历等资料，跟踪产妇和胎儿的妊娠结局。

1.3.1 甲胎蛋白检测：抽取孕妇静脉血3 ml，分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测孕妇血清甲胎蛋白，严格按照试剂盒检测步骤，高危截断值以甲胎蛋白>2.5 MoM为标准，输入计算机各项指标，包括甲胎蛋白值、年龄、体重、孕周，通过专用计算机软件计算神经管畸形的危险系数[3,4]。

1.3.2 彩色多普勒超声检测：采用超声波检查，特别是甲胎蛋白检查诊断为高危风险的孕妇更应该定期检查彩色多普勒超声。孕妇采取仰卧位，将腹部暴露，然后涂抹耦合剂，纵向、横向和斜向剖面扫描,检查胎儿的逐个器官，重点观察易出现畸形的部位。以胎儿头为出发点，寻找脊柱，显示所有的脊柱(从枕骨大孔到骶尾部的形状)，检查胎儿内脏器官的发育情况和内部结构，观察胎儿的肢体运动和羊水、胎盘等，特别关注羊水过多或过少孕妇的胎儿情况。如若孕妇孕周过短，可于孕中期进行超声检查。检查出的高危胎儿，采取羊水细胞培养法分析胎儿的染色体核型，若确诊为神经管畸形，应尽快进行引产[5,6]。

2 结果

2.1 甲胎蛋白检查情况 650例孕妇中，甲胎蛋白检查显示高危孕妇20例(3.08%)，经彩色多普勒超声检查阳性者23例(3.54%)；高危产妇中超声检查阳性17例(85.0%,17/20)低危产妇超声检查阳性6例(0.95%，6/630)，高危产妇神经管畸形阳性率高于低危产妇，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 甲胎蛋白检查情况 n=650，例

2.2 超声检查情况 650例孕妇经彩色多普勒超声检查胎儿畸形23例，其中无脑儿10例，脑积水7例，脑膜膨出3例，脊椎裂3例。引产后尸检均得到证实。见表2。

表2 超声检查情况 n=23

2.3 随访 随访所有孕妇，23例超声检查阳性孕妇均进行了引产，其余产妇足月分娩，胎儿体格检查正常。

2.4 联合诊断灵敏度、特异度 以MRI诊断结果作为金标准，母血甲胎蛋白联合彩色多普勒超声诊断的灵敏度、特异度发现，联合检测的灵敏度、特异度分别为86.96%，61.72%。见表3。

表3 联合诊断灵敏度、特异度 例

2.5 典型病例超声诊断图像情况 神经管畸形胎儿典型图像特征。见图1、2。

3 讨论

神经管畸形是最常见类型的胎儿神经系统畸形，胎儿神经管关闭后，受不利因素或基因的影响，神经管关闭不良便会导致畸形，常见的类型有脑积水、脊椎裂、无脑儿、脑脊膜膨出等[7]。目前，检查胎儿神经系统发育异常一般采用胎儿超声和核磁共振等不侵入人体的检测方法，生物化学与胎儿组织分析常采用母体血液生化指标检测、胚胎细胞分析等。超声检查具有非侵入性、简单、精度高的优点，当先产前诊断神经系统异常最常用此种方法[8,9]。

甲胎蛋白是与肿瘤相关的胎儿特异性糖蛋白，妊娠期间，甲胎蛋白主要合成在胎儿肝脏和卵黄囊内，除此之外，胃肠道、绒毛也可产生甲胎蛋白[10]。胚胎发育的第6周左右，采用双向分散法即可测定甲胎蛋白，含量在第13周左右最高，第16周后甲胎蛋白浓度迅速下降，白蛋白浓度上升，在妊娠30周左右达到高峰，之后逐渐下降[11,12]。出生后甲胎蛋白在血浆浓度约为40 mg/L，为峰值的1%，1岁时<30 μmg/L。当胎儿上皮完全完整时，少量甲胎蛋白通过胎儿肾脏的尿液进入羊水，通过胎盘和羊膜进入母体血液循环。畸形胎儿神经管缺陷或内脏暴露，被覆上皮缺损，大脑、脊髓或腹部内脏完整性被破坏，可以使胎儿的脑脊液和血浆进入到羊水，羊水甲胎蛋白的一部分进入母体血液循环，导致孕妇血清和羊水中甲胎蛋白浓度显著增加。因此，妊娠中期孕妇血清甲胎蛋白水平的升高提示胎儿可能出现神经管畸形或其他异常[13,14]。目前，甲胎蛋白已广泛应用于产科临床，作为胎儿开放神经管筛查的标志物。妊娠16～18周时，85%的脊柱裂和无脑畸形胎儿的母体患者血浆甲胎蛋白升高，一些其他情况如死胎、畸胎瘤等也会增加羊水中的甲胎蛋白，因此必须与其他临床检查相结合，避免假阳性的出现[15-17]。

本研究650例孕妇中，甲胎蛋白检查显示高危孕妇20例(3.08%)，经彩色多普勒超声检查阳性者23例(3.54%)，高危产妇中超声检查阳性17例，阳性率85%,低危产妇超声检查阳性6例，阳性率0.95%，高危产妇神经管畸形阳性率高于低危产妇(P<0.05)，提示甲胎蛋白检测可在一定程度上判断胎儿神经管畸形的发生。甲胎蛋白形成主要是在胎儿肝脏和卵黄囊,是胎儿特异蛋白质,通过尿液进入羊水再进入母体,如果胎儿神经管缺陷，母亲血液甲胎蛋白水平会显著上升[18]。因此，通过检查孕妇血清甲胎蛋白可以筛查胎儿神经管畸形，但甲胎蛋白水平与孕周有关，所以孕妇孕周必须清楚，如果孕妇不记得上次月经时间，可通过B超测定孕周。因此，母体血清学检查是产前筛查胎儿神经管畸形的有效方法，经济、简便、无创。

胎儿神经管畸形与多种原因有关，神经管从胚胎第3周开始形成，发展成为整个中枢神经系统。随着胎龄的增加，胎儿逐渐成形，脑膜膨出通常表现为一种颅缺损，纯液体或脑组织突出。脊柱裂和脊膜膨出常见于腰骶段，超声表现为24周前小脑髓池变窄并出现香蕉征、柠檬头及梗阻性脑积水，24周后小脑髓池显示不清，柠檬头逐渐消失，常伴有脑室扩张的改变[19]。本研究超声检查显示，650例孕妇经彩色多普勒超声检查胎儿畸形23例，其中无脑儿10例，脑积水7例，脑膜膨出3例，脊椎裂3例。引产后尸检均得到证实。因此，妊娠早期和中期通过腹部超声或阴道超声可以有效诊断神经管畸形，准确性较高。超声的敏感性和特异性都比较高，但可能漏诊早期妊娠的神经管畸形和隐性脊椎裂，而血清学指标可以检出，因此，即使超声波检查没有发现异常，尽可能再做一次产妇血清检查，若有甲胎蛋白浓度异常，应定期复查B超，特别是高危产妇[20]。

综上所述，母血甲胎蛋白结合彩色多普勒超声可显著提高孕期胎儿神经管畸形检出的准确率，避免有神经管畸形的胎儿出生，而且具有较高的安全性，值得在临床推广。