伏立康唑致尖端扭转型室性心动过速（TdP）的文献分析—非浓度依赖性的副反应

孙彬，高宇，王雪，孙琦，商庆辉

（1.内蒙古呼伦贝尔市人民医院临床药学部，内蒙古 呼伦贝尔 021008；2.内蒙古呼伦贝尔市中蒙医院心血管内科，内蒙古呼伦贝尔 021008；3.内蒙古呼伦贝尔市人民医院产科，内蒙古 呼伦贝尔 021008；4.内蒙古呼伦贝尔市人民医院手术室，内蒙古 呼伦贝尔 021008）

伏立康唑（UK109496）是第2代三唑类抗真菌药物，Pfizer公司20世纪90年代研发，2002年由美国食品和药品监督管理局（FDA）批准上市，是氟康唑结构衍生物，比氟康唑抗菌活性更强。该药体内分布广泛，组织浓度高于血药浓度，在脑组织也可达到有效浓度[1]。药品制剂为口服和静脉两种给药方式。抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-固醇去甲基化，从而抑制麦角固醇的生物合成发挥抗真菌作用，越来越多地用于治疗侵袭性曲霉菌病及其他真菌感染。与其他唑类一样，伏立康唑禁与CYP3A4底物，如特非那定、阿司咪唑等合用，因为可使上述药物的血药浓度升高，从而导致QT间期延长，偶见尖端扭转型室性心动过速[2]。伏立康唑致Tdp的不良反应非常罕见，作者在国内文献中尚未见有报道。本研究收集了伏立康唑致Tdp的个案报道，探讨伏立康唑致尖端扭转型室性心动过速（TdP）的发生规律，为临床更安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 中文检索词以“伏立康唑”“尖端扭转型室性心动过速”，英文检索词“Antifungal drugs”“Cardiac toxicity”“Voriconazole”“torsades de pointes（TdP）”，检索1980年1月至2020 年3 月中国知网、维普、万方数据库和PubMed、Springer、Embase 数据库收载的伏立康唑致TdP的个案报导文献，汇总进行文献分析。语种为英文和中文，删除资料重复、不全文献，收集6篇9个病例。

1.2 方法 仔细阅读9 例患者的病例信息，提取患者年龄、性别、疾病、给药方式、发生Tdp 时药物使用时间、伏立康唑给予的剂量、血药浓度、离子水平（K+、Mg2+）、联合使用的药物、基因检测类型、QTc（ms）、处置、临床结局、关联性评价等数据信息进行统计分析。参照不良反应判定结果标准，判定伏立康唑与Tdp的因果关系。

2 结果

2.1 9例患者发生Tdp数据信息 9例患者发生Tdp患者信息、给药方式、影响因素、临床结局等信息，见表1。

表1 9例患者发生Tdp病例数据信息

2.2 性别和年龄分布 患者年龄12～62岁，男女比例2∶7，Tdp发生在口服、静脉给药后7～22 d。1例患者停止用药后QTc恢复不到正常水平。

2.3 不良反应关联性评价 评估Tdp 与疾病及药物相关性，参照我国药品不良反应判定标准[9]，判定检索的9例患者伏立康唑与Tdp的因果关系结果为肯定2例、很可能4例、可能3 例。提示临床需长程使用伏立康唑时需加强心脏毒性监测，减少伏立康唑相关Tdp不良反应发生。

3 讨论

伴QT间期延长的多行性室性心动过速称为尖端扭转型心动过速。临床上常表现为反复发作的阿-斯综合征，重者发生心脏性猝死。心电图显示QT间期延长（校正的QT间期女性＞480 ms，男性＞470 ms）。可分为获得性和先天性QT间期延长综合征，获得性多见。总结数据显示9例患者均为获得性，QTc男性最长延长至600 ms、女性延长至580 ms，且2 例男性患者中有1 例在伏立康唑停止后QTc 一直不能恢复正常，造成永久性损害，后果非常严重。Tdp 诊治要点对钾离子有特定的要求，血钾维持在4.5～5.5 mmol/L，9 例患者中有6 例患者发生QTc 时血钾均＜3.7 mmol/L，其中1 例患者低至2.8 mmol/L。也有文献资料显示，部分获得性QT 间期延长合并Tdp的患者可能存在潜在遗传基因异常，临时起搏器基础上可考虑合并β受体阻滞剂和利多卡因治疗[10]。

现阶段伏立康唑引起Tdp 的机制仍不完全明确。伏立康唑对Ikr 无阻断作用，药物间的相互作用和体内药代动力学是伏立康唑最大的问题。伏立康唑是CYP3A4 的强抑制剂，是CYP2C19的中度抑制剂，是CYP2C9同工酶的弱抑制剂。伏立康唑被CYP2C19 和CYP3A4 广泛代谢，在较小程度上被CYP2C9 代谢。由于CYP2C9 和CYP2C19 具有遗传多态性，快代谢型与慢代谢型患者的血药浓度相差4 倍[11]。1 例患者进行CYP2C9 和CYP2C19 基因代谢类型检测为广泛代谢型，第2 次给予小剂量100 mg 时，再次发生Tdp。有研究指出伏立康唑血清谷浓度介于1～5.5 mg/L有较好的治疗效果，高于5.5 mg/L相应的神经毒性会加强[10]。有1例患者进行了血药浓度监测，4.6 mg/L（峰）和0.8 mg/L（谷）发生了Tdp，且此患者第2 次给予100 mg 治疗剂量，血药浓度测定非常低时也发生了Tdp，同时，也提示Tdp这种不良反应无剂量和浓度依赖性发生。但临床使用中要想达到治疗效果要求药物需在有效浓度范围。

9例患者合并用药，2例发生Tdp时，使用了三代喹诺酮环丙沙星抗菌药物，多数喹诺酮类药物对CYP450（CYP1A2）有不同程度抑制作用，导致经此酶代谢速度减慢，血药浓度升高，不良反应增加。此药物和伏立康唑相互作用影响较小，2 例病例分析和文献报道一致[12]。1 例HIV阳性患者同时使用大剂量美沙酮，该药物可使伏立康唑Cmax 升高31%、AUC 升高47%，同时合并使用时需特别引起注意[13]。2例患者使用了质子泵抑制剂埃索美拉唑和奥美拉唑。奥美拉唑、埃索美拉唑主要通过CYP2C19途径代谢，对CYP2C19 的竞争性抑制作用较强。临床常用的5 种PPI对肝酶CYP2C19抑制强度为奥美拉唑＞埃索美拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑。患者治疗过程中必须使用PPI时，泮托拉唑和雷贝拉唑相对抑制较弱的可选择使用。文献也报道了奥美拉唑可提高伏立康唑Cmax 15%、AUC 提高41%，数据分析与文献报道一致[14]。

综上所述，伏立康唑因其抗菌谱广、抗菌活性强，广泛用于侵袭性曲霉菌病及其他真菌感染。Tdp 危险因素包括高剂量给药、低钾血症、低镁血症、严重的心动过缓、长QT症、联合引起QTc 延长药物或有心血管基础疾病患者。伏立康唑不依赖浓度和剂量诱发Tdp，作为预防措施，长期使用伏立康唑可监测心电图（心率、QTc）、不常规推荐测定血药浓度或CYP2C19基因代谢类型。临床对伏立康唑心脏毒性需引起重视。