基于FAERS数据库的美洛昔康不良反应信号挖掘研究

谢昊，李若菲，丁紫嫣，陈且昕，陈力（1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都 610041；2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；3.四川大学华西药学院，成都 610041）

类风湿关节炎是严重威胁人类健康的多发病、常见病，为一种慢性炎症免疫性疾病，在65 岁以上的人群中发病率高达10%[1]，其致残率在60%以上，严重影响着患者的生活质量和身心健康[2]。

非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性发挥作用，环氧化酶包括COX-1、COX-2。美洛昔康属非甾体抗炎药，对COX-2 具有一定选择性，主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎[3]。美洛昔康作为选择性COX-2 抑制剂，其消化道损害显著低于非选择性的非甾体抗炎药，但其对于心血管事件的不良影响尚不明确[4-6]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2015年7月要求加强除阿司匹林以外的非甾体抗炎药增加心脏病发作和脑卒中风险的安全性警告，非甾体抗炎药的安全性报告持续更新。据报道，美洛昔康有致过敏性休克[7]、重症药疹[8]、阴道出血[9]等说明书中未提到的情况发生，说明书药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）内容有待补充。随着非甾体抗炎药的广泛应用，其可能引起的严重ADR 逐渐受到重视。2004年的“万络”（罗非昔布）事件，因引起的心血管药物不良事件（adverse drug events，ADE），罗非昔布累计在全球范围内导致约6 万人死亡。自2004、2005年罗非昔布和伐地昔布因会增加心血管风险而相继撤市后[10-11]，FDA 再未批准过COX-2 抑制剂。而作为同是选择性COX-2 抑制剂的美洛昔康，其存在一定的潜在风险，应引起警惕。

美洛昔康最早由勃林格殷格翰公司开发研制，并于1996年在德国首先上市，上市后两年销量便超过3 亿，随后于2000年在美国批准上市，2002年在中国批准上市。2020年2月其注射液（静脉）获得FDA 批准，用于治疗中度或重度疼痛，成为在美国上市的首个可供注射的选择性COX-2 抑制剂。在中国，美洛昔康仍主要以片剂形式使用，其静脉注射制剂尚未在中国上市，对美洛昔康ADR 的研究可为美洛昔康静脉注射剂的发展提供安全依据。

目前国内尚无美洛昔康ADR 信号挖掘的研究报道。本文基于FDA 不良事件报告系统（FDA adverse events reporting system，FAERS）对美洛昔康的ADR 进行信号挖掘，使用最新的ADE 报告，更新和完善该药的ADR 数据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于FAERS 数据库，选择能公开免费获取的2015年第一季度至2020年第二季度共22 个季度的ASCII 与XML 数据[12]。将首要怀疑药物引起的ADE 共24 359 117 个，根据个人信息记录（DEMO）表进行去重处理后，导入MySQL 5.7 进行分析。

1.2 数据筛选

以FDA 批准ADR 公众数据库（public dashboard）中药品名称为标准，采用美洛昔康的通用名“MELOXICAM”和商品名“MOBIC”为关键检索词进行模糊匹配，删除重复数据，筛选出美洛昔康为首要怀疑药物的报告，最终得到8147个ADE 作为研究原始数据。对患者个人信息去重处理，得到2040 份报告。导出美洛昔康用药患者结局表，对数据进行去重处理，得到1212份患者结局信息。

1.3 数据分析

目前比较成熟的ADR 信号挖掘方法包括报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）等。ROR 和PRR 发现信号能力好，具有较高的可信度和灵敏度[13-14]，因而本研究采用这两种方法。本研究基于比例失衡法四格表进行信号挖掘，获取首要怀疑药物为美洛昔康的目标ADE 报告数及发生背景等数据，计算ROR 和PRR 的值[15]。

ROR 法检测标准判定：报告数≥3，ROR 的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1 提示信号；PRR 法检测标准判定：报告数≥3，PRR 值＞2，卡方值＞4 提示信号。满足以上条件即生成一个信号[16]，有信号则提示ADE 与美洛昔康之间存在统计学上的关联性。所有统计分析采用Microsoft Excel 2016 软件。

1.4 数据处理

采用国际药品注册协议（International Conference on Harmonization，ICH）国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regular Activities，Med-DEA）的首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）对ADE进行分类和表达。删除与药物无关的信号，得到最终的信号PT。

2 结果

2.1 ADE 报告的基本情况

2015年第一季度至2020年第二季度的ADE背景信号共24 359 117 个，其中首要怀疑药物为美洛昔康的ADE 报告共2040 份，ADE 共8147个。其中患者男女比为0.43，女性占多数。在已知年龄的患者中，中位年龄为62 岁，平均年龄为58.90 岁。性别、年龄的不清楚信息较多，因此关于性别、年龄组成的分析意义不大。报告者主要为消费者，占45.78%。报告国家前6 位分别是美国、加拿大、英国、日本、澳大利亚、意大利，美国报告数占66.32%。2015—2019年分别报告235、382、315、364、500 例，大致呈上升趋势，可能与美洛昔康的使用增多有关。报告基本信息见表1。

表1 美洛昔康相关不良事件报告基本信息(n ＝2040)Tab 1 Information of reported ADE of meloxicam (n ＝2040)

2.2 不良反应信号分析结果

对获得的ADE 报告进行数据分析，得到225种以美洛昔康为首要怀疑对象的信号PT，对其进行筛除，排除产品问题、各类损伤、中毒及手术并发症等与药物无关的信号22 个，最终获得203 种信号PT。表2列出了报告数前20 位，即报告率较高的ADE，表3列出了PRR 和ROR 值前20 位，即信号较强的ADE，PRR 值和ROR 值各自的前20 位PT 完全一致。

表2 报告数前20 的首选术语Tab 2 Top 20 ADR signals of meloxicam

表3 信号强度前20 的首选术语Tab 3 Top 20 ADR signals of meloxicam

将检出的信号PT 与原研药莫比可（美洛昔康片）中国上市说明书对比，结果显示新的ADE较多。报告数前20 位的首选术语中未在说明书中出现的信号共计11 个，信号强度前20 位的首选术语中未在说明书中出现的信号共计15 个，为进一步研究更新说明书中ADR 提供可能。

2.3 各系统器官分类的ADR 信号数及ADE 报告数

根据设置的信号条件筛选，共获得203 个有信号的ADE。使用MedDRA 系统器官分类SOC对有信号的ADE 进行分类，结果显示，美洛昔康有信号的ADE 涉及19 个SOC，表4为各SOC的信号数和ADE 报告数的情况。203 个信号中，ADE 报告主要集中在各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，全身性疾病及给药部位各种反应，胃肠系统疾病，皮肤及皮下组织类疾病，各类检查，眼器官疾病，呼吸系统、胸及纵隔疾病。未在说明书中出现的ADR 信号累及器官系统5 个。

表4 SOC 项下美洛昔康ADR 检测Tab 4 Systems and organs involving ADR signals of meloxicam

2.4 患者结局信息

2040 例中，有89（4.36%）例死亡，86（4.22%）例出现危及生命的情形，470（23.04%）例住院或住院延长，60（2.94%）例出现残疾，23（1.13%）例出现需要干预防止的永久性损害或损伤，811（39.75%）患者出现其他重要医学事件。

3 讨论

美洛昔康作为可选择性抑制COX-2 的非甾体抗炎药，具有较强的解热镇痛抗炎作用，并且相较其他非选择性非甾体抗炎药，其具有较低的胃肠道和肾脏毒副作用，主要用于类风湿关节炎、骨关节炎等疾病的治疗[17]。然而长期应用选择性COX-2抑制剂有增加心血管事件风险的可能，但目前众多试验尚未形成统一的结论，仍需进一步研究证实[18]。使用美洛昔康时，应关注其心血管等方面存在的潜在风险，并且应倾向于不多于10 d 的短期治疗，采用短期低剂量治疗方法，对患者心血管方面的生命体征进行定期监测[19]。

3.1 ADR 发生的器官及系统特点

原研药莫比可（美洛昔康片）中国上市说明书中提及的ADR，如过敏反应、皮疹、瘙痒、胃溃疡、十二指肠溃疡等，均为有信号的ADR。本研究发现，美洛昔康的ADE 主要集中在各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（37.95%，1182/3115），全身性疾病及给药部位各种反应（14.83%，462/3115），胃肠系统疾病（12.97%，404/3115）。心血管系统存在一定数量ADR 信号，虽然信号数、报告例数以及信号PRR 和ROR 值相对较低，但是ADR 程度较为严重，美洛昔康在心血管方面的风险也应该警惕。一项Meta 分析显示，美洛昔康使用者的出血性脑卒中的风险显著升高[20]。值得注意的是，美洛昔康对患者的肝肾功能也存在一定的损害风险。

美洛昔康通过抑制COX 的活性而减少前列腺素的合成发挥作用。药物胃肠系统疾病是非甾体抗炎药临床最常见的ADE，非甾体抗炎药可以抑制COX-1 的活性，而COX-1 对于保护胃肠黏膜发挥着重要作用[21]。选择性的COX-2 抑制剂，相比于传统的非甾体抗炎药，对于胃肠道的损害大大减少。然而本研究中美洛昔康的胃肠系统疾病的ADE 报告数较多（12.97%，404/3115），这可能与美洛昔康对COX 的选择性不强有关。

与原研药莫比可（美洛昔康片）中国上市说明书对比，说明书中，常见ADR 集中在神经系统疾病与胃肠道疾病，包括头痛、腹痛、消化不良、腹泻、恶心、呕吐。而本次研究发现报告数较多、PRR 和ROR 值较高的各种肌肉骨骼及结缔组织疾病在说明书中几乎未被提及。但由于美洛昔康主要用于类风湿关节炎、骨关节炎的治疗，本研究无法判断肌肉骨骼及结缔组织相关ADE 是否由美洛昔康直接引起。说明书ADR 中涉及的所有器官系统，本次研究均检出一定信号数量的ADE，并检出新出现ADE 的器官系统如感染及侵染类疾病、代谢及营养类疾病、内分泌系统疾病等，可为说明书ADR 的完善提供参考。

3.2 新的信号和累及器官系统

报告数前20 位和信号强度前20 位且未在说明书中出现的信号中，排除与原发疾病相关的信号，新的有意义的信号包括食管黏膜撕裂（ROR 值＝438.80）、结晶性肾病变（ROR 值＝28.39）、逆行性遗忘（ROR 值＝20.70）。这些信号提示美洛昔康可能存在尚未被充分认识的安全性问题，在今后临床用药中需要充分关注。食管黏膜撕裂可能与美洛昔康抑制前列腺素形成，降低其对消化道黏膜起保护作用或导致恶心呕吐，腹压升高引起撕裂有关[22]；而结晶性肾病变可能与美洛昔康具有剂量依赖量的促尿酸排泄作用有关[22]。临床前研究发现，美洛昔康可能通过抑制炎症反应和氧化应激，打破慢性炎症造成的氧化应激-炎症反应-慢性脑损伤的恶性循环，对中枢神经系统产生保护作用[23-24]，然而由于其抑制中枢的炎症反应和氧化应激，也可能打破其正常平衡，此机制可能与逆行性遗忘有关。

未在说明书中出现的ADR 信号累及器官系统5 个，新的且有意义SOC 包括感染及侵染类疾病、代谢及营养类疾病、内分泌系统疾病。美洛昔康可能因为抑制机体正常的炎症反应导致机体保护作用下降，感染几率升高。可能由于其抑制肾脏前列腺素的形成以及其肝损害作用引起机体代谢排泄的异常[22]。由于比例失衡法具有较高的灵敏性，容易出现假阳性，内分泌系统疾病的信号数、报告例数、背景数很低，可能为假阳性结果。

3.3 严重不良事件

纳入研究的2040 名患者中，有1212 名患者存在较为严重的结局，包括死亡、危及生命、住院或住院延长、残疾、需要干预防止的永久性损害或损伤以及其他重要医学事件，符合严重ADE判断标准，但以上患者结局并不一定与美洛昔康的使用存在直接的因果关系。较多患者出现较严重结局可能与美洛昔康应用人群年龄普遍偏大有关，高龄患者易因各种其他因素出现以上结局，也可能与原发疾病的不良进展有关。

信号PT 报告数前20 出现“自杀既遂”的严重ADE，但美洛昔康主要用于患者的消炎止痛治疗，因此推断“自杀”可能与患者难以忍受所罹患疾病的疼痛有关，无法判断两者的直接因果关系。在本研究中心血管相关ADE 发生率虽然不高，但均较为严重（如心脏停搏），在临床应用仍应关注其潜在风险，进行定期监测。

3.4 药物相互作用

本研究挖掘到美洛昔康“药物相互作用”的信号，并且报告数位于前10 位，提示美洛昔康与其他药物联合使用时易因药物相互作用产生ADE。原研药莫比可（美洛昔康片）中国上市说明书中提到，美洛昔康与多种药物合用时，有增加相关ADE 的风险。美洛昔康广泛地与血浆蛋白结合（99%）[25]，在肝脏中主要通过CYP2C9酶代谢[26]，因此血浆蛋白结合率高或有CYP2C9酶抑制或诱导作用的药物理论上与其均存在一定相互作用，增加相关ADE 风险。如伏立康唑可通过增加美洛昔康血药浓度，增加相关ADE 风险，可能是由于其抑制了CYP2C9 酶活性[27]。

此外，药物还可从其他方面影响美洛昔康。如伊曲康唑可显著降低美洛昔康的血药浓度，可能是通过损害其胃肠道吸收[27]。美洛昔康与去氨加压素合用，由于其减弱前列腺素对抗利尿激素活性的正常抑制作用，可能增加低钠血症的风险[28]。

3.5 研究局限

本研究仍存在一定的局限性。FAERS 数据库中ADE 报告主要来源于美国，分析结果更加适用于美国的美洛昔康临床应用，由于人种、地域等差异，当结果应用于中国时可能存在一定偏差。由于FAERS 是自发呈报系统，收集的美洛昔康ADE 报告可能不全，有漏报、误报的可能性，且呈报的ADE 和药品之间因果关系并不能完全保证，如本次研究检出较多的信号与原发疾病相关，无法判断其与药物的直接相关性。尽管本研究对术语进行了标准化，也不能完全排除由于数据的模糊、不规范引起的分析偏差。此外，由于FAERS 数据库信息收集的有限，美洛昔康与其他药物之间的相互作用无法进行具体分析。

4 结论

本次研究对FAERS 数据库2015—2020年美洛昔康的ADR 报告进行了较为全面的分析，结果显示，美洛昔康作为选择性COX-2 抑制剂，在胃肠道系统仍检出较多ADR 信号。而虽然检出较多的肌肉骨骼及结缔组织相关信号，但由于多集中于原发疾病，难以推断其与药物之间的因果关系。在美洛昔康的临床应用过程中，应重点关注胃肠道系统和全身性疾病，进行ADR 监测，并针对药物相互作用制订合适的用药方案。同时为防止出现严重ADR后果，对患有心血管疾病的患者使用时应慎重。