美洛昔康在兽医临床上抗炎镇痛的研究进展

2020-01-15徐立萧岳永波吴鹏飞李伟岭张志宾

中国兽医杂志 2020年2期

徐立萧,岳永波,吴鹏飞,杨芳,李伟岭,刘波,张志宾

(保定冀中药业有限公司,河北省中兽药工程技术研究中心,河北保定071500)

美洛昔康(Meloxicam)是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)，美洛昔康片于2000年获美国食品药品监督管理局(Food and drug administration, FDA)批准上市，商品名为MOBIC，德国勃林格殷格翰公司为原研厂家[1]，随后FDA和欧盟批准多个生产厂家生产不同规格的美洛昔康制剂，包括片剂、口服混悬液、注射液等系列产品，具有较强的抗炎活性和较小的不良反应，被广泛应用于兽医临床。

1 理化性质

美洛昔康化学名称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，分子式为C14H13N3O4S2，分子量为351.40，为淡黄色或黄色粉末，无臭，无味。不易溶于水，其在水中的溶解度与pH值有关，在pH值为4时最低，随着pH值升高而升高，pH值大于8时，可得到10～20 mg/mL的临床有效浓度[2]。

2 作用机理

非甾体类抗炎药通过抑制环氧酶(COX)，阻断花生四烯酸合成致炎物质-前列腺素前体而发挥止痛和抗炎作用。近年发现，COX有2种异构体：COX-1和COX-2。COX-1是一种基本生理性酶，存在于大多数组织中，支持生理相关的前列腺素的合成，调节外周血管阻力、保护胃黏膜、维持正常的肾血流量和调节血小板聚集等；阻止COX-1的生成可引发潜在的副作用，包括消化道溃疡及血凝时间延长。COX-2是一种诱导性酶，主要负责炎症相关的前列腺素化合物的形成，这些化合物可引起炎症不良反应，包括发热和疼痛等。对COX-2的抑制构成NSAIDs治疗作用的基础，但大多数NSAIDs对COX-2和COX-1的选择性较差，在抑制COX-2的同时也抑制COX-1，导致在胃肠黏膜中起保护作用的前列腺素合成也受到抑制，这是副作用产生的主要原因。NSAIDs对COX-2的选择性抑制作用可以减少或消除其在治疗剂量下的副作用。美洛昔康对COX-2表现为高选择性抑制，因此具有良好的抗炎镇痛作用，且对消化道的损伤、肾脏的副作用较少[3]。

3 兽医临床应用

目前，美洛昔康已被广泛应用于人医临床，国外兽医临床也有不少报道，但在国内兽医临床的报道较少。作为新一代非甾体抗炎药，因具有良好的消炎、解热和止痛作用，且半衰期长，安全性高，广泛应用于各种靶动物犬、猫、猪、牛等兽医临床。

3.1 犬美洛昔康主要用于缓解犬由急、慢性骨骼、肌肉疾患引起的炎症和疼痛。刘宏[4]进行了美洛昔康片对诱导型骨关节炎的疗效研究，通过建立骨关节炎动物模型，给予0.1 mg/(kg·bw)美洛昔康进行治疗，每天给药1次，疗程为14 d，通过观察患犬的血常规指标、关节液变化以及临床症状和体征变化来评估美洛昔康片的消炎镇痛疗效，结果表明，美洛昔康能够有效缓解关节炎症、局部疼痛等症状，而且试验期间未出现与药物相关的不良反应，表明美洛昔康的耐受性良好。同时刘宏也研究了美洛昔康片对犬的临床安全性，试验选取24只健康成年犬，随机分为4组，每组6只。试验分别设定空白对照组[0 mg/(kg·bw)]、临床推荐剂量组[0.1 mg/(kg·bw)]、3倍临床推荐剂量组[0.3 mg/(kg·bw)]、5倍临床推荐剂量组[0.5 mg/(kg·bw)]。每天给药1次，连续给药28 d。试验结果表明，3倍剂量无任何毒副作用，因此临床推荐剂量0.1 mg/(kg·bw)的美洛昔康在28 d内使用是安全的。与林红等[5]和袁震[6]的报道一致，美洛昔康片按推荐剂量给药对靶动物犬是安全的。林红等[7]报道了美洛昔康注射液对犬髋关节发育不良的镇痛研究，结果表明，美洛昔康对自然发病的髋关节发育不良的犬镇痛效果明显，且无明显副作用。Peterson等[8]通过连续给药14 d，犬跛行程度、承重范围和触诊关节症状等临床症状显著改善，血液学和血清生化没有显著异常。另外有报道，美洛昔康用于缓解犬剖腹术后急性疼痛作用长达20 h。

3.2 猫对尿酸钠形成的骨关节炎治疗试验表明，美洛昔康以0.1 mg/(kg·bw)口服剂量给予治疗，在30 h以内观察猫的运动，结果显示，美洛昔康组在猫的皮肤温度、关节周长、疼痛感觉、运动跛行等方面较对照组好，且差异显著(P<0.05)[9]。Dorsch等[10]用美洛昔康配合抗生素治疗猫梗阻性膀胱炎，第1天口服剂量为0.1 mg/(kg·bw)，接着连续4 d按照0.05 mg/(kg·bw)剂量口服给药，持续治疗5 d后，发现尿道梗阻复发率低，运动形态改善、食欲增加，炎症和触摸时引起的疼痛显著减轻。Gunew等[11]临床上用美洛昔康治疗猫慢性疼痛性骨关节炎，按照0.01～0.03 mg/(kg·bw)剂量持续用药5～8个月，结果发现：美洛昔康对85%的猫有显著效果，只有极个别发生轻微的胃肠不适等副作用，且美洛昔康口感较好，表明美洛昔康能有效治疗猫慢性疼痛性骨关节炎。袁震[6]报道了美洛昔康口服液对猫的安全性评价，首次剂量加倍，从第2天开始剂量减半，每天1次，连续用药5 d，通过记录给药期间的临床症状，检测血液学和血生化指标、观察病理解剖组织学变化来评价其用药安全性。结果显示，美洛昔康口服液在0.1～0.5 mg/(kg·bw)的范围内对猫的各项生理指标、组织结构等均无明显影响，未表现毒性反应。按推荐剂量使用，猫用药安全。

3.3 猪在猪生产当中，同其他NSAIDs一样，美洛昔康对轻、中度慢性钝痛均有良好的治疗作用。临床上配合抗生素可以很好的防控母猪产后乳腺炎、子宫炎和无乳综合征，减轻呼吸道疾病综合征，预防仔猪断奶应激腹泻、运动障碍等临床症状。在猪场临床治疗方面未发现有任何副作用的报道。国外研究表明，美洛昔康和对乙酰氨基酚均能缓解仔猪术后疼痛，通过行为学评分标准判断，美洛昔康的止痛效果优于对乙酰氨基酚。Hirsch等[12]比较了美洛昔康和氟尼辛葡甲胺配合抗生素和催产素对母猪乳房炎-子宫炎-无乳综合征辅助治疗效果，通过测定直肠温度、采食量、一般行为、阴道分泌物、呼吸频率、泌乳量、乳腺增重等指标，结果表明，美洛昔康组与对照组比较，母猪死亡率降低50%。Friton等[13]报道了美洛昔康治疗猪的非感染性运动机能失调的有效性和安全性研究，试验选用211头猪，以0.4 mg/(kg·bw)的剂量给药，每日1次，连续用药4 d，研究结果显示，美洛昔康组能显著提高采食量，治疗猪非感染性的运动机能失调效果好，并且证实了对妊娠母猪也是安全的。Gorissen B M C等[14]研究了长期服用美洛昔康对生猪的影响，按照0.4 mg/(kg·bw)剂量连续口服美洛昔康2个月，剖检显示美洛昔康对胃肠道及成骨、软骨发育不会造成副作用，有效提高了动物福利。

3.4 牛在奶牛生产中，美洛昔康主要用于呼吸系统疾病、腹泻、乳腺炎、子宫炎等炎症的控制及初产牛产后镇痛。国外研究显示，在使用土霉素治疗肺炎时增加美洛昔康，对肿瘤坏死因子的产生具有正影响。在使用抗生素治疗时加入美洛昔康，不会产生犊牛肺炎的免疫抑制效应，并且治疗效果优于单独使用抗生素。此外，在肺炎发生的早期使用美洛昔康控制炎症，可以降低损伤的严重程度，同时提升治愈率及生产性能等。曹杰[15]选用56头具有腹泻表现的犊牛，分为试验组和对照组，试验组皮下注射美洛昔康0.5 mg/(kg·bw)，对照组注射生理盐水，结果表明，美洛昔康是犊牛腹泻的有效辅助治疗药物，它有助于增加食欲，提高采食量，增加体重，有效减少由疼痛引起的不适，有助于腹泻的康复。曹斌斌等[16]选择患有急性乳房炎的奶牛30头，观察了美洛昔康辅助抗生素治疗急性乳房炎的效果，结果显示，美洛昔康能有效抑制局部炎症的发展，治愈率为86.67%，较对照组提高6.67%，试验组的炎症反应低于对照组，而且能降低奶中体细胞数，美洛昔康组产量恢复到发病前的90.6%，而对照组仅恢复85.3%，对乳腺组织损伤少，美洛昔康对乳房炎有积极的效果。McDougall S等[17]比较了美洛昔康与氢碘酸喷沙西林联合使用与抗生素单独使用对奶牛乳房炎治疗效果，结果显示，美洛昔康能有效减少牛奶产量损失，降低体细胞数，提高临床效益，而且能够避免通过“优胜劣汰”被淘汰，美洛昔康组较抗生素组淘汰率降低11.8%。国内研究显示，使用长效土霉素子宫灌注配伍美洛昔康治疗子宫炎，明显提高治愈率促进子宫复旧，缩短空怀时间，增加受胎率等。