营养调控对免疫细胞代谢重编程的研究进展

潘晓花，潘礼龙，孙 嘉,*

（1.江南大学 食品科学与技术国家重点实验室，江苏 无锡 214122；2.江南大学食品学院，江苏 无锡 214122；3.江南大学无锡医学院，江苏 无锡 214122）

免疫细胞遍布于免疫器官乃至全身各处，具有维持组织器官稳态、抵抗病原体入侵等作用。在大多数情况下，免疫细胞处于相对静息状态，但在机体遭遇感染、创伤等各类因素干扰时，免疫细胞可以迅速活化，并发挥一系列免疫效应来维持机体的相对稳态。在免疫细胞活化过程中，需要大量的能量和代谢中间物来满足生物合成需求，从而完成增殖、分化及效应功能的执行。同时，不同类型的免疫细胞在其活化、分化和增殖的过程中代谢途径与静息状态时截然不同，即发生了“代谢重编程”现象[1]，而代谢途径的改变又会进一步调控免疫细胞的表型和功能。其中，营养物质如葡萄糖、氨基酸和脂类等，作为能量及代谢中间物的来源可推动免疫细胞的代谢变化。然而，营养物质如何介导免疫细胞通过代谢重编程激活不同的免疫亚群，进而赋予免疫细胞特有的免疫功能，对此的研究还不够深入。因此，本文综述了免疫细胞的代谢及营养需求特点、营养物质水平及营养竞争对免疫细胞分化及功能的影响，以期从营养调控角度揭示免疫细胞分化和执行效应功能的深层机制，并对免疫系统相关疾病的治疗或预防提供潜在的指导作用。

1 免疫细胞代谢途径及相关代谢物

营养物质和能量代谢是维持免疫细胞活性和功能的重要基础。一方面，免疫细胞通过降解葡萄糖、脂肪酸和氨基酸产生ATP以维持其基本的细胞功能及特定的免疫功能[2]。其中，葡萄糖、脂肪酸和氨基酸可分别通过糖酵解、脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）和谷氨酰胺代谢途径产生丙酮酸、乙酰辅酶A和α-酮戊二酸[1]（图1）。乙酰辅酶A和α-酮戊二酸随后进入线粒体，通过三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环和电子传递链进行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OΧPHOS）产生大部分ATP[2]。在有氧环境下，糖酵解产生的丙酮酸主要在线粒体中参与TCA循环并通过OΧPHOS产生大量ATP，在无氧或低氧环境下，大部分丙酮酸直接在胞质中被还原为乳酸而生成少量ATP[3]；此外，激活的免疫细胞如M1型巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞（dendritic cell，DC）将利用有氧糖酵解途径快速产生ATP来维持细胞功能[1,3]。另一方面，葡萄糖、氨基酸和脂肪酸，以及糖酵解和TCA循环的代谢中间产物可被免疫细胞摄取直接或作为前体物用于蛋白质、核酸和脂肪等细胞成分的生物合成[3-4]。

图1 免疫细胞的主要代谢途径及代谢物[2]Fig.1 Main metabolic pathways and metabolites in immune cells[2]

2 免疫细胞的代谢重编程和营养需求特点

在大多数情况下，免疫细胞处于相对静息状态，静息态细胞通常在线粒体内通过TCA循环将葡萄糖代谢为丙酮酸、乙酰辅酶A等或进行FAO。但当机体遭受感染、创伤等外界因素刺激时，免疫细胞的胞内信号转导状态和代谢途径发生变化，以获取大量的能量和代谢中间物来满足其生物合成，从而完成增殖、分化及效应功能的执行；同时，免疫细胞的表型和功能又会受到代谢的调控[5]。因此，深入分析免疫细胞代谢调控途径及其与功能相关性，将有助于深刻理解免疫细胞的营养需求特点。主要免疫细胞的代谢模式如图2所示。

图2 免疫细胞的代谢模式图Fig.2 Metabolic configurations of immune cells

2.1 淋巴细胞

在静息状态下，初始T细胞代谢速率低，其对葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸等需求量较低，主要通过FAO以及丙酮酸和谷氨酰胺的TCA循环和OΧPHOS获得能量[6]（图2A）。一旦被抗原激活后，Teff将增加葡萄糖、谷氨酰胺、丝氨酸和精氨酸等营养物质的摄入量及提高代谢速率，代谢模式转化为葡萄糖的有氧糖酵解以及谷氨酰胺的OΧPHOS，从而为快速增殖的Teff供给能量和充足的生物大分子原料，促进其分泌细胞因子[7]（图2B）。相反地，Tm主要利用葡萄糖的OΧPHOS满足能量需求；同时，Tm可利用葡萄糖合成糖原，以及利用脂肪酸和甘油合成甘油三酯的形式存储能量，以便于机体再次遭遇病原刺激时Tm可迅速发生保护性免疫应答[8]（图2C）。Treg的生物合成代谢率较低，主要通过FAO产能[9]； 但当Treg处于细胞分裂期时，其代谢途径将转化为糖酵解为主，以满足其生长和增殖时生物合成的需求[10]（图2D）。

与T细胞类似，B淋巴细胞（以下简称B细胞）被脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或表面抗原激活后，胞内磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的活化会促进其对葡萄糖的摄取，代谢模式转变为以糖酵解为主[11]； 反之，若糖酵解被抑制，B细胞的增殖和产生抗体的能力会受到抑制[12]。此外，脂肪酸的从头合成还可通过诱导内源性ATP柠檬酸裂合酶来促进B细胞的增殖、分化和抗体的分泌[13]。而在低氧环境下，谷氨酰胺对于B细胞的存活发挥重要作用[14]。

2.2 巨噬细胞

巨噬细胞是固有免疫细胞，在宿主防御、内环境维持等方面发挥重要作用。在LPS与干扰素（interferon，IFN）-γ或白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）的共同刺激下，初始巨噬细胞分别分化为M1型和M2型巨噬细胞。其中，M1型巨噬细胞通过分泌炎性因子（如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等）和一氧化氮（nitric oxide，NO）来发挥促炎性反应及杀灭微生物的作用；M2型巨噬细胞通过分泌抗炎因子（IL-10）来介导免疫抑制和组织修复等功能。

在正常生理条件下，巨噬细胞以OΧPHOS作为其能量需求的主要代谢途径[15]。然而，在外界病原体或潜在的炎性体，如LPS、脂磷壁酸、肽聚糖和某些细胞因子TNF-α、IL-1、IL-4、IL-10等刺激下，巨噬细胞发生极化及代谢重编程的现象[16]。 其中，M1型巨噬细胞代谢途径由葡萄糖的OXHPHOS转变为以糖酵解为主，并伴随着乳酸释放量增加、氧消耗率降低以及谷氨酰胺分解。上述葡萄糖代谢模式的转变可为 M1型巨噬细胞快速提供大量的代谢中间物和能量[17]。 此外，M1型巨噬细胞中TCA循环出现中断引起了琥珀酸和柠檬酸的累积，琥珀酸可通过抑制脯氨酸羟化酶的活性来稳定低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及IL-1β的产生，从而进一步加速糖酵解代谢和驱动炎症反应[18]；柠檬酸作为NO和前列腺素的合成底物，参与炎症反应[19]（图2E）。与M1型巨噬细胞代谢模式不同，M2型巨噬细胞具有完整的TCA循环并在活化时耗氧量有明显的增加，其主要依赖于OΧPHOS和FAO进行代谢供能[20]。此外，M2型巨噬细胞的极化还依赖于谷氨酰胺，一方面可补充TCA循环中间产物用于脂质等生物大分子的合成，另一方面还可为非必需氨基酸及核酸的合成提供氮源[21]（图2F）。因此，巨噬细胞糖脂代谢模式的改变决定M1型和M2型巨噬细胞的极化及其免疫功能。

2.3 树突状细胞

DC作为免疫系统的启动者，参与抗原呈递与激活T淋巴细胞免疫应答的过程。在静息状态下，骨髓来源的DC在线粒体中氧化葡萄糖，主要受到一磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的调控；而被Toll样受体（Toll like receptor，TLR）激动剂或LPS激活后的短时间内，DC内储存的糖原经糖酵解途径降解以快速供应能量[22]，同时代谢途径由OΧPHOS转变为有氧糖酵解为主。其中，HIF-1α、PI3K和Akt信号参与DC代谢重编程的调控[23]。糖酵解是DC免疫原性激活的特征，对其成熟、分化和迁移能力至关重要，2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解、糖酵解酶的基因缺陷、乳酸脱氢酶A或丙酮酸脱氢酶激酶1的过度表达都可以抑制DC成熟和免疫原性，使DC倾向于诱导辅助性T细胞（T helper，Th）17和Treg，而非Th1和Th2[24-25]。与LPS激活的免疫原性DC不同，耐受性DC对糖酵解的依赖性较低，而OΧPHOS、葡萄糖代谢和FAO相关的基因表达量增加[23,26]，并受到雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyoin，mTOR）/ AMPK信号之间的平衡调控[27]。另外，与T细胞代谢重编程用于细胞增殖和生长不同，DC内代谢模式的改变主要用于免疫介质的合成、表达和分泌[28]。

2.4 粒细胞

中性粒细胞来源于骨髓，具有趋化、吞噬和杀菌作用，是抗感染免疫的早期效应细胞。因细胞质内的线粒体数量较少，中性粒细胞很少通过OΧPHOS产生自身所需的能量，主要以有氧糖酵解和磷酸戊糖途径作为能量代谢方式[29]。一方面，中性粒细胞通过3-磷酸甘油脱氢酶穿梭来保证电子的传递，这样既可以使糖酵解途径得以顺利进行，又可以保证氧化还原的平衡，从而避免细胞凋亡，使其可以更好地发挥抗菌效应；另一方面，糖酵解的中间产物可进入磷酸戊糖途径生成NADPH（NADPH氧化酶的辅助因子），生成的NADPH可以介导中性粒细胞H2O2的产生，发挥抗菌杀菌功能[30]。此外，中性粒细胞胞内储备有大量的糖原，可在葡萄糖不足的环境下维持糖酵解代谢[31]（图2G）。因此，中性粒细胞这种无氧代谢的特点，有利于其在深部炎性病灶的低氧环境下发挥杀菌作用。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的免疫代谢机制与中性粒细胞存在相似性。与淋巴细胞相比，这些粒细胞均无法在外周环境中大量增殖，可能与它们自身的线粒体功能匮乏相关[4]。

2.5 其他免疫细胞

髓样来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）是在骨髓中产生的一群具有高度异质性的免疫抑制细胞，在病理性或慢性炎症性疾病如肿瘤、传染病、自身免疫性疾病或败血症条件下可异常扩增并发挥免疫抑制作用。在肿瘤环境下，MDSC的成熟和功能改变依赖于中心碳代谢的增强和细胞生物能量状态的上调，其95%的ATP来源于糖酵解，且糖酵解中间产物磷酸烯醇式丙酮酸可抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）介导的MDSC凋亡[32]。除此之外，Hossain等发现肿瘤相关的MDSC可将FAO作为其主要能量来源，表现为脂肪酸摄取量增加、线粒体质量增加、OΧPHOS途径关键酶的表达上调和耗氧量的增加；同时，FAO表达的上调显著增强了MDSC免疫抑制功能[33]。然而，MDSC选择糖酵解还是FAO作为其能量代谢主要途径的因素及分子机制尚不清楚，可能与其所处环境的氧水平、脂肪酸代谢水平和炎症因素有关[34-35]。Hu Cong等研究表明单核细胞形态的MDSC能量来源更依赖于FAO而非糖酵解，而粒细胞形态的MDSC优先利用糖酵解和OΧPHOS产生能量[36]。

肥大细胞是黏膜和结缔组织中常驻的髓样细胞，其在免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）介导的过敏性炎症及Th2型免疫反应中发挥着重要作用。同样地，肥大细胞效应功能发挥依赖于糖酵解和OΧPHOS途径。其中，Chakravarty证实当2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解途径后，肥大细胞组胺的释放受到抑制[37]。Phong等发现IgE刺激可迅速促进肥大细胞的糖酵解途径，并在2 h后显著上调其OΧPHOS水平；抑制糖酵解和电子传递链可有效阻止肥大细胞炎症因子的释放和脱颗粒，而FAO的抑制对其功能无影响[38]。但是，与IgE激活肥大细胞不同，2-脱氧葡萄糖或草氨酸盐通过阻断糖酵解可显著抑制IL-33诱导的肥大细胞分泌炎症因子，而抑制OΧPHOS对其炎症因子无影响，表明IL-33激活的肥大细胞主要依赖于糖酵解途径[39]。

NK细胞对肿瘤细胞及病毒感染细胞具有非特异性的杀伤力，在不同的状态下NK细胞呈现出不同的代谢模式：静息状态下，NK细胞主要利用CMS而非TCA循环介导的OΧPHOS获取能量[40]，而其在激活后糖酵解增强[41]（图2H）。此外，代谢模式调控NK细胞的功能，例如 糖酵解可以增强NK细胞颗粒酶B和IFN-γ的表达[42]，随后增强T淋巴细胞的免疫应答。主要免疫细胞功能及其代谢方式的总结见表1。

表1 主要免疫细胞的功能及其代谢方式Table 1 Functions and metabolic phenotypes of immune cells

3 线粒体通量及其相关代谢产物对免疫细胞代谢的影响

线粒体是产生细胞所需能量的主要场所，不仅可以通过上述糖酵解、OΧPHOS、脂肪酸和氨基酸氧化供应能量调控免疫细胞代谢和功能，还可通过线粒体通量（受线粒体融合和分裂控制）及其代谢产物发挥免疫调节作用。如在LPS刺激下，与静息态细胞相比，巨噬细胞线粒体通量增加并伴随着促炎性细胞因子的升高；敲减或抑制线粒体裂变动力相关蛋白1（dynamic-related protein 1，Drp1）可抑制线粒体通量的增加及促炎M1型巨噬细胞的分化[43]。同时，Drp1介导的线粒体裂变通过mTOR-人髓细胞增生原癌基因（cellular myelocytomatosis oncogene，cMyc）通路上调糖酵解基因的转录，进而促进Teff的分化、增殖和迁移[44]。相反地，静息态巨噬细胞、M2型巨噬细胞和Tm内线粒体处于融合状态，这可诱导电子呼吸链复合物的形成并加强OΧPHOS和FAO[45]。未成熟的DC主要依赖OΧPHOS产生ATP，其线粒体为融合状态[46]，而LPS诱导分化的DC中线粒体发生聚集[47]。此外，线粒体分裂调控中性粒细胞的激活和趋化作用，在Ru360或Drp1抑制剂的作用下，中性粒细胞的线粒体分裂被抑制，进而降低了中性粒细胞的极化和趋化作用[48]。初始B细胞内线粒体数量较少且呈细长融合状，而活化的B细胞内线粒体数量显著增加且形态由细长状转变为圆形[49]。

线粒体代谢物如线粒体ROS（mitochodrial ROS，mtROS）和线粒体DNA（mitochodrial DNA，mtDNA）也具有调节免疫细胞功能的作用。其中，mtROS可促进M2型巨噬细胞极化并抑制M1型巨噬细胞的极化[50]，且对巨噬细胞吞噬细菌的功能具有重要调节作用[51]。 另外，CD4+T细胞活化过程中伴随着mtROS的产生，随后mtROS通过调控活化T细胞核因子（nuclear factor of activating T cell，NFAT）促进CD4+T细胞分泌 IL-2[52]。在B细胞中，mtROS通过抑制铁的合成以提高线粒体通量（抗体类别转换过程）或增强铁合成以抑制线粒体通量（分化为浆细胞过程）的方式调控B细胞的功能[53]。mtROS对静息态的血浆DC的表型和细胞因子无影响；对于激活的血浆DC，mtROS可负向调控病毒感染早期TLR诱导的I型IFN反应，但可正向调控感染晚期由视黄酸诱导基因-I介导的I型IFN反应[54]。此外，mtROS和mtDNA均可激活NOD样受体家族蛋白（NOD-like receptor protein，NLRP）3炎性小体，进而产生IL-1β和IL-18等促炎性细胞因子[55-56]。

4 免疫细胞的营养竞争与激活

4.1 免疫细胞与肿瘤细胞的营养竞争及其激活

肿瘤细胞和免疫细胞均对营养具有大量需求，其中肿瘤细胞利用大量的葡萄糖通过糖酵解途径产生生长和增殖所需的能量和物质，同时OΧPHOS速率较低，这导致肿瘤微环境中葡萄糖浓度的显著下降[57]。除高葡萄糖消耗外，一些肿瘤细胞以高谷氨酰胺消耗来满足癌细胞的代谢需求[58]。上述肿瘤细胞的代谢特点可引起肿瘤微环境中T细胞营养不足，抑制T细胞的肿瘤免疫[57]。除与免疫细胞竞争葡萄糖和谷氨酰胺外，肿瘤细胞还会大量消耗氨基酸等其他营养物质。例如T细胞的激活高度依赖精氨酸，而肿瘤细胞表达高水平的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和精氨酸酶I来降解精氨酸，这导致了微环境中精氨酸的缺失，进而抑制T细胞表面受体（T cell receptor，TCR）表达和抗原特异性的T细胞反应[59-60]。此外，肿瘤代谢能够显著上调吲哚胺2,3-双加氧酶（indolamine-2,3-dioxygenase，IDO），其分解色氨酸产生的犬尿氨酸是芳香烃受体的内源性配体，犬尿氨酸与芳香烃受体结合将下调TCR-CD3-ζ的表达从而抑制Teff的免疫应答；IDO上调引起的色氨酸缺失还可抑制Teff和NK细胞的分化并诱导凋亡[61]。

4.2 免疫细胞与病原体的营养竞争及其激活

在感染期间，宿主和病原体之间存在葡萄糖的竞争：其中，病原体如病毒[62-63]、结核杆菌[64]、金黄色葡萄球菌[65]等感染机体后，将迅速提高宿主细胞或自身的糖酵解和谷氨酰胺分解代谢以帮助其入侵、产生毒性及提供生长所需的物质；同时，巨噬细胞和Teff等多种免疫细胞识别病原体并将胞内代谢转变为有氧糖酵解代谢为主，以增强免疫反应。然而，病原体的竞争优势引起了感染部位免疫细胞营养物质的耗竭，这造成了免疫细胞的死亡及感染的进一步加剧[66]。此外，与肿瘤细胞相似，病原体也具有消耗免疫细胞所需的氨基酸而进行免疫逃逸的机制。例如幽门乳杆菌（Helicobacter pylori）可表达精氨酸酶I降解感染部位微环境中的精氨酸，这阻止了巨噬细胞iNOS的表达及抗菌物质NO的产生[67]。另外，鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）可通过分泌左旋天冬酰胺酶抑制CD4+和CD8+T细胞的转化、增殖、细胞因子和TCR的表达，以达到抑制T细胞免疫反应的作用[68]。

4.3 免疫细胞之间的营养竞争及激活

如上所述，肿瘤细胞和病原体与免疫细胞之间竞争营养为其免疫逃逸的重要策略。同样地，不同免疫细胞之间的营养竞争可能是维持生理状态下的免疫平衡或调控免疫反应的重要机制[69]。以DC和CD8+T细胞的相互作用为例，在抗原刺激下，CD8+T细胞大量聚集在DC周围并与DC竞争性摄取葡萄糖，这导致了DC葡萄糖的饥饿进而抑制DC胞内的mTOR蛋白复合体1（mTOR complex 1， mTORC1）/HIF-1α/iNOS信号通路，从而促进DC分泌促炎性IL-12和共刺激分子进一步加强了CD8+T细胞的免疫反应[69]。除CD8+T细胞外，DC周围还聚集有CD4+T细胞[70]、NK细胞[71]和浆细胞样DC[72]，它们也与DC竞争营养物质。因此，营养物质可能作为一种免疫信号介导DC-T细胞的免疫反应。

此外，T细胞之间的营养竞争也是影响T细胞亚群分化的重要机制[73]：T细胞通过TCR特异性识别抗原肽，快速触发T细胞的免疫功能。与低亲和力的TCR相比，高亲和力TCR-抗原相互作用能更加显著地上调葡萄糖转运蛋白和糖酵解基因的表达以持续维持代谢反应[74]，并与低亲和力T细胞竞争性地摄取营养物质，最终导致低亲和力T细胞的营养不足和凋亡[73]。另外，相邻的免疫细胞间也存在营养竞争，例如在生发中心的B细胞活化成熟期间，孤立的滤泡辅助性T细胞被大量活化的B细胞包围，此时活化的B细胞因对营养需求量增加而与滤泡辅助性T细胞形成营养竞争。

5 营养物质对免疫细胞代谢与分化的调控作用

5.1 葡萄糖

葡萄糖是免疫细胞重要的能量来源，葡萄糖经糖酵解途径为免疫细胞快速提供ATP和代谢中间产物。但当免疫微环境中的葡萄糖不足时，ATP生成量和糖酵解中间产物果糖-1,6-二磷酸的水平将会出现下降，这将激活葡萄糖感应蛋白AMPK[75]；而激活的AMPK负向调控mTORC1表达，进而下调DC、Teff和NK细胞的分化和功能， 促进Treg的分化[75-76]。此外，葡萄糖代谢另一中间产物磷酸烯醇式丙酮酸通过抑制肌浆网钙离子ATP酶活性来维持T细胞受体介导的Ca2+-NFAT信号通路，从而促进T细胞效应功能的发挥。但在低葡萄糖水平的条件下，磷酸烯醇式丙酮酸的生成量减少降低了Ca2+-NFAT的传导，从而抑制了Teff的激活[77]。

另一方面，抑制免疫细胞的葡萄糖摄取和代谢是一些信号分子发挥抗炎效应的作用途径。例如IL-10通过抑制细胞表面葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）表达、糖酵解通量和mTOR活性，同时促进OΧPHOS和线粒体自噬来负向调节巨噬细胞的活化和炎症反应[78]；转化生长因子-β可通过诱导线粒体功能紊乱而对肺泡巨噬细胞产生负向调节作用[79]；在T细胞中，程序性细胞死亡蛋白1抑制糖酵解途径从而阻止T细胞效应功能的发挥[80]。综上，葡萄糖代谢不仅影响免疫细胞的分化和功能，而且参与调控机体的免疫应答来维持免疫细胞代谢稳态。

5.2 脂质

脂质物质主要包括脂肪酸、胆固醇和磷脂等。脂肪酸是细胞代谢的主要能量来源及细胞膜磷脂和糖脂的构成成分，具有影响免疫细胞分化和功能的作用。饱和脂肪酸如棕榈酸和硬脂酸摄入量的增加与炎症和代谢综合征的发生密切相关，棕榈酸和硬脂酸可通过TLR4激活核转录因子κB（nuclear factor κB，NF-κB），促进M1型巨噬细胞的极化及促炎性细胞因子单核细胞趋化蛋白-1、TNF-α和IL-1β的释放[81]；同时NF-κB信号通路的激活可促进固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）的活化，上调其下游脂肪酸合成代谢相关酶（如超长链脂肪酸延伸酶、脂肪酸合成酶）的表达，诱导脂肪酸的大量合成而进一步促进巨噬细胞向M1型 极化[82]。相反地，不饱和脂肪酸，尤其是多不饱和脂肪酸，具有预防和治疗炎症的作用。如二十二碳六烯酸可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）和AMPK以及抑制NF-κB，而促进巨噬细胞向M2型极化[83]；同时，共轭亚油酸可抑制DC表面分子组织相容性复合体II、CD80和CD86的表达及DC向淋巴结的迁移，进而抑制初始T细胞向Th1和Th17表型的转化。此外，脂肪酸的β-氧化起着维持Teff和Treg之间平衡的作用，其中Teff快速生长，增殖期间需要脂肪酸合成产生的脂质来构建细胞膜，而Treg生长相对缓慢，生物合成需求相对较少，主要以FAO来提供能量[82]。

短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸等也参与能量代谢，对免疫细胞的分化与功能具有重要的调控作用。对于巨噬细胞，丁酸可通过上调OΧPHOS（如线粒体ATP合成酶和NADH 脱氢酶）和脂质代谢（如脂蛋白脂肪酶）通路的基因表达来促进巨噬细胞代谢重编程向OΧPHOS和脂质代谢转变，从而诱导M2型巨噬细胞的极化[84]。膳食纤维来源的SCFAs还具有改变细胞代谢促进CD8+T细胞效应功能的作用[85]：SCFAs通过与CD8+T细胞表面G蛋白偶联受体41（G protein coupled receptor 41，GPR41）结合诱导细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的活化促进葡萄糖的摄取和糖酵解，进而提高CD8+T细胞的效应功能；此外，SCFAs作为FAO的底物，尤其是丁酸，可促进脂肪酸的摄取与氧化产生乙酰辅酶A，增强乙酰辅酶A经TCA循环进行OΧPHOS的能力，这种丁酸诱导的细胞代谢适应是分化为记忆性CD8+T细胞所必需的。一旦受到外界刺激，乙酸可被记忆性CD8+T细胞摄取并转化为乙酰辅酶A，随后触发糖酵解中的关键酶——甘油醛3-磷酸脱氢酶的乙酰化，增强糖酵解能力，进而增强记忆CD8+T细胞的快速免疫回忆反应[86]。SCFAs对CD4+T细胞也有显著影响，具有促进Th17、Th1[87]和Treg[88]分化的作用，这主要与SCFAs抑制组蛋白去乙酰化酶和激活mTOR有关[87]。SCFAs还具有影响其他免疫细胞的功能，如SCFA刺激B细胞的糖酵解，促进浆细胞的分化和抗体的产生[88]；SCFAs还可诱导DC中吲哚胺2,3-双加氧酶1和乙醛脱氢酶表达，促进其对Treg诱导分化的作用[89]。

细胞内胆固醇动态平衡主要受竞争性转录因子，SREBP和肝Χ受体（liver Χ receptor，LΧR）的协同调控。其中，SREBP-1a参与调控巨噬细胞的脂质合成和炎性小体NLRP1a的激活，与M1型巨噬细胞的极化相关；当SREBP-1a缺失时，巨噬细胞Caspase-1的活化被抑制，同时引起IL-1β的分泌量下调[90]。而LΧR在M2型巨噬细胞极化中发挥重要作用，胆固醇与LΧR受体结合后起到激活LΧR并抑制NF-κB信号通路的作用，进而抑制巨噬细胞产生IL-1β、IL-18等炎症因子[91]。对于T细胞，胆固醇作为细胞膜脂质的关键成分，参与T细胞的增殖和激活[92]。但是，在肿瘤微环境下的高胆固醇会破坏脂质代谢网络，诱导T细胞内质网胁迫感受器XBP1的表达，而XBP1感受器则会促进PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4的表达导致CD8+T细胞的凋亡，而细胞杀伤力和增殖能力降低，从而抑制CD8+T细胞抗癌活性[93]。

近年来溶血磷脂酶（lysophosphatidic acid，LPA）与免疫细胞代谢的研究逐渐引起关注。当受到胞外酶或自体毒素刺激时，淋巴结附近的血管内皮细胞和基质细胞产生LPA，LPA与淋巴细胞表面LPA受体结合，从而刺激淋巴细胞的迁移[94]。LPA还可作用于溶血磷脂酸受体3激活小鼠的未成熟DC[95]。此外，最新研究发现线粒体膜特异性脂质——心磷脂的从头合成可维持CD8+T细胞功能，缺乏心磷脂合成酶PTPMT1的T细胞减少了心磷脂合成， 导致T细胞对抗原的反应能力下降，因此基础水平的心磷脂是T细胞激活所必需的[96]。

5.3 氨基酸

在免疫细胞的激活和快速增殖过程中，氨基酸转运蛋白将微环境中的氨基酸转运至胞内，用于ATP的产生、蛋白质和核苷酸的合成，以及氧化还原的平衡。同样地，氨基酸尤其是谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸，具有调控免疫细胞分化和功能的作用。

谷氨酰胺是免疫细胞的另一重要能量来源，对免疫细胞的激活与功能具有重要的调控作用。当谷氨酰胺转运载体（如氨基酸转运载体2（amino-acid transporter 2，ASCT2）/溶质载体家族7成员5（solute carrier family 7 member 5，Slc7a5）、钠耦合中性氨基酸转运蛋白（sodium coupled neutral amino acid transporter，SNAT）1和SNAT2）介导的谷氨酰胺转运受阻时，Th1和Th17的分化受到抑制。此外，谷氨酰胺的分解影响免疫细胞的分化。谷氨酰胺经谷氨酰胺酶1（glutaminase 1，Gls1）降解为谷氨酸随后转变为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）并进入TCA循环供应能量，当Gls1缺乏时，α-KG供应不足将损害Th17的分化[97]；同时，Gls1缺失可通过抑制mTORC1和IL-2信号途径，进而抑制Th17的分化；Gls1缺失还可上调转录因子T-bet的表达，促进Th1和 CD8+T细胞的分化和效应功能[98]。值得注意的是，不同类型免疫细胞间谷氨酰胺代谢存在差异。如Slc7a5介导的谷氨酰胺摄取可调控cMyc依赖性Teff和NK细胞的激活，当谷氨酰胺被剥夺时，Teff和NK细胞表现为cMyc蛋白表达降低、生长受限和免疫功能受损，而抑制谷氨酰胺的分解对NK细胞无影响[40]。相反地，B细胞抗体的产生依赖于谷氨酰胺分解，当ASCT2和Gls表达受抑制后，IgG和IgM抗体的生成量降低[99]。此外，谷氨酰胺的缺乏可通过AMPK-mTORC1信号通路促进DC和Treg的分化、降低Teff和NK细胞的免疫功能[75-76]。对于巨噬细胞，激活的M1型巨噬细胞中谷氨酰胺的摄取及其代谢水平也显著增加，其中谷氨酰胺对α-KG的回补可进一步刺激琥珀酸的积累，提高HIF-1α的稳定性，进而驱动IL-1β等促炎性细胞因子的产生[19,21]。与M1型巨噬细胞相比，M2型巨噬细胞的谷氨酰胺代谢明显增，谷氨酰胺来源的α-KG能够广泛进入TCA循环和己糖胺途径，这一过程可促进IL-4诱导的M2型巨噬细胞极化及相关抗炎基因的表达[19,21]。

精氨酸可通过NO合成途径和精氨酸酶-1途径影响免疫细胞的活化和功能。一方面，精氨酸作为iNOS的底物进入NO合成途径，促进M1型巨噬细胞的极化及吞噬杀伤功能[100]；另一方面，肿瘤微环境下的免疫调节细胞，包括M2样肿瘤相关巨噬细胞、耐受DC和Treg，可表达精氨酸酶-1，将L-精氨酸降解为尿素和鸟氨酸，从而限制了精氨酸的NO合成及抗肿瘤免疫功能[101]。此外，补充精氨酸可刺激T细胞和NK细胞的细胞毒性以及效应细胞因子的产生[101]。

色氨酸经IDO和色氨酸-2,3-双加氧酶产生犬尿氨酸，随后犬尿氨酸与芳香烃受体的结合促进了Treg数量的增加，并抑制CD4+T和CD8+T细胞和NK细胞的增殖和活性[61]。此外，色氨酸水平的消耗缺乏（＜1 μmol/L） 还可导致无负荷转移RNA（tRNAs）的积聚，这些tRNAs激活了一般性调控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2，GCN2）[102]。GCN2活性与多种免疫细胞的功能相关：在DC中，GCN2的激活可增强其对CD8+T细胞的抗原呈递能力[103]；而在肠道抗原呈递细胞中，GCN2的激活则抑制了Th17的过度反应[104]。对于CD8+T细胞，激活的GCN2导致CD8+T细胞增殖抑制和免疫功能缺失，但CD4+T细胞内GCN2的活化会促进Treg的产生[2]。有关营养物质对免疫代谢相关信号通路及免疫细胞影响的总结见表2。

表2 营养调控对免疫代谢相关信号通路及免疫细胞的影响Table 2 Nutritional regulation of immunometabolism-related signaling transduction and immune outputs

6 结 语

免疫细胞能够持续感应外部环境的变化，启动抗原特异性免疫应答或者免疫耐受。其中，炎性和快速增殖的免疫细胞，如M1型巨噬细胞、Teff和中性粒细胞等，需要大量的代谢中间物用于生物合成和分泌，因此主要依赖于有氧糖酵解途径；而M2型巨噬细胞、Treg和Tm等耐受性细胞多生活于营养物质相对缺乏的组织微环境中，生长缓慢，生物合成需求相对较少，代谢模式主要以ATP生成效率较高的OXPHOS和FAO为主。因此，调节上述代谢途径及代谢中间物将影响免疫细胞的增殖、分化和迁移及细胞因子和趋化因子的分泌。但是，免疫细胞自身通常缺乏营养物质的储备，为满足其对能量和代谢中间物的需求，免疫细胞必须依赖微环境中的物质和能量。因此，局部微环境中葡萄糖、脂质和氨基酸等各种营养物质的水平，以及与周围环境中病原体及邻近细胞间的营养竞争，决定了免疫细胞的命运和功能。因此，探索局部微环境中免疫细胞的代谢调控，不仅有助于深刻解读免疫细胞分化和发挥效应功能的深层机制，同时也能够为免疫系统疾病、代谢系统疾病和恶性肿瘤等寻求更为有效的免疫疗法和营养手段。

然而，未来关于免疫细胞的营养代谢研究还存在一些挑战。目前大多数免疫细胞代谢的研究主要在体外完成，而在炎症或肿瘤发展过程中免疫细胞处于特定的微环境中，该动态环境下的营养代谢及免疫细胞与其他细胞的相互作用是体外实验无法模拟的。另外，免疫细胞是一类动态细胞，在不同的疾病阶段或不同组织下其表型可能不尽相同，选择性地靶向调控免疫细胞或寻找影响疾病的代谢干预靶标比较困难。此外，由于缺乏在单细胞水平上测量营养物质分布改变的研究工具和方法，目前尚未实现对体内营养物质分解代谢利用的具体细节研究。因此，进一步阐明营养物质供应如何影响免疫细胞在复杂多样的免疫微环境中的代谢、信号传导及其功能，并探讨其作用机制，仍是免疫代谢研究领域面临的重大挑战。