小剂量阿帕替尼联合替吉奥/顺铂新辅助化疗对Siewert Ⅰ 型老年贲门癌的近期疗效观察

刘鸿章 陈新 何明 刘运江 晏峰 李欣慧 张香梅 赵继东

食管胃交接部腺癌(贲门癌)是我国常见的的上消化道恶性肿瘤之一，发病率随年龄增长而增加，近年来新发病率有所上升，严重威胁老年人健康[1]。其中Siewert Ⅰ型贲门癌因肿瘤位于胸腹腔交界处，病变中心位于齿线以上，往往存在纵膈淋巴结转移和上腹淋巴结转移，根治性切除困难，手术后生存期不佳。近年来的研究显示，相比术后辅助治疗，成功的新辅助治疗可以改善R0切除率、增加患者的术后生存[2]。但是，贲门癌的新辅助治疗目前临床获益尚待确定，研究显示，贲门癌的新辅助化疗将5年生存率从23%提高到36%，但三药联合的新辅助化疗临床反应率增加的同时化疗副作用也明显增加，约52%的患者因副作用不得不更改治疗计划；Siewert Ⅰ型贲门癌新辅助放化疗虽然增加了局部反应率，但增加了手术困难和术后并发症[3]。Siewert Ⅰ型贲门癌的新辅助治疗参照食管癌或胃癌均有极大的局限性，急需进一步证据制定针对贲门癌的新辅助治疗规范。作为有效阻断VEGFR2信号途径的抗血管生成药物，阿帕替尼(apatinib)广泛应用于胃癌晚期的治疗，明显提高了患者的生存[4]。在针对晚期不可手术食管癌的治疗中，阿帕替尼单药治疗的疾病无进展生存让人满意，但同时部分患者显示出不能耐受的剂量相关性不良反应。本研究通过观察阿帕替尼联合的新辅助治疗的疗效，为Siewert Ⅰ型贲门癌的新辅助治疗提供新策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院伦理委员会审核同意，收集河北医科大学第四医院2018年1月至2019年1月年龄≥60岁的初治Siewert Ⅰ型贲门癌患者，食管镜病理证实为腺癌，胸部增强CT判断肿瘤浸润深度和纵膈淋巴结转移，颈部超声和上腹CT判断颈部淋巴结转移和上腹部淋巴结转移。参照第8版TNM分期，选择cT2-3N0-1M0的72例患者入组，入组前签署临床试验同意书。72例患者分为apa+新辅助组36例(男21例，女15例；Ⅱ期20例，Ⅲ期16例)、新辅助组36例(男20例，女16例；Ⅱ期21例，Ⅲ期15例)，均顺利完成治疗并评价。2组间年龄、性别比、TNM分期、病变部位等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组间一般状况比较 n=36

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：术前分期为cⅡ～Ⅲ，胃镜证实为Siewert Ⅰ型，术前签署同意书，NRS2002营养风险筛查评分0～3分。

1.2.2 排除标准：①有穿孔或出血风险者；②合并其它肿瘤者；③需治疗的肝肾功能损伤者；④严重心肺功能不全者；⑤合并其它感染者；⑥不能控制的高血糖患者；⑦研究者认为不适合入组的患者。

1.3 治疗及术后管理 新辅助化疗方案为替吉奥联合顺铂(替吉奥为60 mg/次、2次/d、第1～14天；顺铂，20 mg/d，第1～5天。4周/周期)，2周期；阿帕替尼250 mg/d，口服，第1～49天。治疗结束后评价肿瘤变化，并行手术治疗，手术与阿帕替尼停药时间10～21 d。手术方式采取经右胸-腹部贲门癌切除。术后保留肠内营养管，术后24 h开始充分肠内营养至术后30 d。术后3 d内每天监测血常规、降钙素原。监测引流量。床旁胸片和/或胸部CT评价纵隔感染、胸腔感染和肺部感染。术后第12天行碘海醇造影判断吻合口愈合情况。围手术期死亡定义为术后30 d内。病理报告评价术后分期、肿瘤退缩、是否R0切除。

1.4 治疗评价 术后标本肿瘤退缩的评估和分级包括[16]：0级，完全退缩，无肿瘤细胞残存；1级，中等退缩，仅见单个或小灶癌细胞残留；2级，轻微退缩，肿瘤残留但少于纤维化间质；3级，无退缩，肿瘤广泛，无或少量肿瘤细胞坏死。根据Clavien-Dindo分级，术后严重并发症被定义为高于Ⅱ级。死亡率定义为术后30 d内的任何死亡。不良事件评价参考CTCAE(4.03版)；当患者出现不可耐受的不良反应或死亡时终止治疗；胸部增强CT评价新辅助治疗对肿瘤的影响，测量肿瘤最大横径变化；患者治疗前后进食改善采用主观评分法评价。

2 结果

2.1 2组间治疗不良反应比较 2组间化疗相关不良反应包括粒细胞减少(13.9% vs 16.7%)、贫血(16.7% vs 16.7%)、血小板减少(5.6% vs 5.6%)、发热(5.6% vs 5.6%)、胃肠道反应(25% vs 27.8%)、脱发(16.7% vs 13.9%)等，不良反应发生率差异无统计学意义；阿帕替尼治疗相关不良反应包括血压升高(11.1%)、蛋白尿(2.8%)、手足综合征(5.5%)等均为轻度，评价后均无需特殊干预。见表2。

表2 2组间治疗不良反应比较

2.2 2组间手术状况及并发症比较 全部患者接受经腹-右胸贲门癌切除手术(Ivor-Lewis术)，传统开胸26.39%、MIE73.61%，2组间差异无统计学意义(P>0.05)。2组R0切除率均为100%，手术时间、术中出血及术后并发症发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组间手术状况及并发症比较 n=36

2.3 2组间病理退缩分级及术后病理分期比较 术后病理显示，apa+新辅助组病理反应率(TRG)优于新辅助组(P=0.03)，其中TRG 1～2级比例在apa+新辅助组(n=36；100%)优于新辅助组(n=30；83.33%)(P=0.03)；术后T分期分析，T1比率在apa+新辅助组组优于新辅助组(P=0.03)。见表4。

表4 2组间病理退缩分级及术后病理分期比较 n=36，例

3 讨论

近年来食管癌高发地区的鳞癌发生率下降明显，但食管胃交接部腺癌的发生率上升明显，患者年龄多集中在60～、70～岁，且5年生存率不佳[5]。在针对食管癌的全基因组特点分析显示，即使位置相同，相比食管鳞癌，食管腺癌的特点更像胃癌。目前临床对食管胃交接部腺癌的分型主要参考Siewert分型，被大家接受的是Ⅰ型的贲门癌按照食管癌治疗，Ⅲ型则按照高位胃癌治疗[6]。因为食管的解剖特点，食管黏膜下淋巴管网丰富，进展期Ⅰ型的贲门癌存在一定的纵膈淋巴结转移的可能，而研究显示，淋巴结转移阳性患者生存率明显低于无淋巴结转移患者[7-9]。食管癌临床常用的新辅助治疗包括新辅助化疗和新辅助放化疗，新辅助放化疗在肿瘤退缩率方面占优势，但是并未被临床广泛接受，可能的原因是联合放疗未增加生存期；腺癌对放疗的总体反应率不佳。新辅助TP化疗证实了对食管鳞癌的疗效，但是针对贲门癌的疗效有待证实；联合S-1/卡培他滨、表阿霉素、紫杉醇、铂类的新辅助化疗提高了胃腺癌的5年生存率，但是因为不良反应使得受试者近半数不能按计划接受手术治疗[10]。多数研究显示S-1/卡培他滨联合铂类的新辅助治疗可以让贲门癌患者获得确切的疗效。新的研究显示，联合抗血管生成治疗、免疫治疗等方式的新辅助治疗可能成为更有效的新辅助治疗手段[11]。阿帕替尼是我国自主研发的抗血管生成药物，在晚期胃癌的治疗中显示出良好的效果，并应用于多种实体肿瘤的新辅助治疗[12]，但阿帕替尼的不良反应呈现出剂量依赖性。阿帕替尼在晚期食管癌中显示出良好的治疗效果[13]，因此，我们设计了本临床实验，观察替吉奥、顺铂方案联合小剂量阿帕替尼对进展期Siewert Ⅰ型贲门癌的效果。

我们研究的72例老年患者中，配比分组后2组患者在年龄、性别、临床分期、病变部位、手术方式等因素间一致，2组存在可比性。治疗期间，2组间的化疗副作用的发生率无明显差异，最常见的化疗副作用包括胃肠道反应、脱发和粒细胞减少，未出现严重化疗毒副作用；阿帕替尼常见毒副作用包括高血压、蛋白尿和手足综合征，均为轻度毒副作用，无需药物干预或停药处理。较化疗组相比，联合阿帕替尼治疗未出现毒副作用发生率增加或(和)程度加重，我们的观察结果和以往的研究[14]相似，这说明了替吉奥、顺铂方案联合阿帕替尼新辅助治疗的安全性。

72例患者均接受了手术治疗，术式均选择经右胸-腹入路(Ivor-Lewis)，这种手术方式兼顾了上腹淋巴结的清扫和纵膈淋巴结的清扫，同时保证了食管上切缘的正常和吻合操作的便捷[15]。微创技术的应用也使得右胸-腹入路手术对患者的损伤进一步减轻、术后恢复时间变短。术后病理显示均为R0切除，这种结果与我们入组患者的相对谨慎有关，术前TNM分期主要依靠增强CT，入组患者时我们排除了可疑T4的患者和营养不良的患者(肿瘤过大患者、纤维膜结构不清晰、进食哽咽病史>6个月等)。2组间开式/腔镜手术比、手术时间、术中出血等相关指标差异无统计学意义，说明术前联合阿帕替尼治疗未增加手术困难和出血。2组间术后并发症包括胸腔积液、心律失常和肺炎，并发症发生率未见明显差异；联合阿帕替尼组因术后胃肠减压管阻塞、胃液误吸诱发严重肺炎1例，入ICU治疗后好转出院，这种发生率较前研究未见明显差异[16]，与单纯化疗组对比也未见统计学差异，说明联合阿帕替尼治疗并不增加术后并发症发生率及并发症的严重程度。术后12 d消化道造影未发现吻合口瘘，在既往的研究中，术后吻合口瘘的发生率均低于3%，而新辅助治疗后的患者中术后吻合口发生率并未明显增加。我们的研究显示，联合阿帕替尼的新辅助治疗未影响吻合区域的愈合。

病理结果显示，联合阿帕替尼治疗组显示出良好的病理反应率，全部36例患者均肿瘤退缩；术后病理分期显示ypT分期2组间差异明显，联合阿帕替尼组明显好于单纯化疗组，但术前2组间T分期并无差异。阿帕替尼能特异性抑制VEGFR2的活化，从而减少肿瘤异常血管的生成，有利于肿瘤区域血管正常化，从而利于化疗药物的发挥作用。但我们的结果在ypN分期上未见明显差异，提示我们阿帕替尼对转移性淋巴结的影响有待进一步研究。

总之，小剂量阿帕替尼联合替吉奥、顺铂的新辅助治疗在进展期Siewert Ⅰ型贲门癌安全、有效，为Siewert Ⅰ型贲门癌的新辅助治疗提供了可行的方法。