DCIS患者钙化形态、分布与病理分级的相关性分析

陈玥如，梁建强，谢起伟

(1.许昌中医院磁共振室，河南 许昌 461000；2.许昌中医院CT室；3.河南大学附属郑州颐和医院影像科)

乳腺导管原位癌(DCIS)以导管上皮增生为主要特点，细胞具不同程度的异型性，是一种前期病变，有发展成浸润性乳腺癌的倾向。多数患者缺乏典型临床症状，多在体检时由影像学检查发现。随着乳腺钼靶筛查的普及，临床微钙化的检出率不断提高，DCIS的检出率也随之增高。DCIS的X线检查表现为非钙化和钙化，钙化中有60%～90%表现为可疑钙化[1]。近年来，随着人们对健康需求的增加，DCIS发展成浸润性乳腺癌的风险预测和治疗成为研究热点。有研究显示[2]生物学特征有助于深入评估DCIS的生物学行为，但既往研究过程中多研究病理HE切片与钙化特征中乳腺癌细胞核分级的相关性，少有关于生物学特征评估DCIS预后的研究，本文探讨了DCIS微钙化X线生物学特征与病理分级的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2019年12月于在本院经钼靶定位穿刺微钙化病灶并通过手术、病理证实的DCIS患者101例，按照钙化形态分为细小多形性组(M1组)与非细小多形性组(非M1组)，按照钙化分布分为群集分布组(D1组)与非群集分布组(非D1组)。纳入标准：(1)术前均行乳腺钼靶检查；(2)术后均具有病理检查结果。排除标准：(1)妊娠期或哺乳期患者；(2)临床资料不全者；(3)合并其他肿瘤者。本研究经本院医学伦理委员会审批，患者及家属签署知情同意书。

1.2 检查方法及评价标准

1.2.1 乳腺钼靶检查

使用数字化卧式乳腺钼靶定位仪(美国Hologic)进行微钙化定位，并保留定位图像。微钙化形态分为5型：(1)细小多形性(M1)：形态多样、大小不等，不包括线样分支或线样钙化，直径<0.5mm；(2)粗大不均质(M2)：有融合趋势的形态，不规则显著钙化，直径0.5～1mm；(3)细线或分支样(M3)：承不连续的线性或分支状，宽度<0.55mm；(4)点状或针尖样(M4)：边界锐利，形态规则的颗粒样；(5)不定形(M5)：小而无具体形态的钙化。微钙化分布分为4型：(1)群集分布(D1)：>5枚钙化分布在直径1～2cm的范围内；(2)区域样分布(D2)：分布范围直径>2cm，但不包括沿导管分布；(3)段样分布(D3)：呈尖端指向乳头，沿导管走行分布的楔形或三角形；(4)沿导管分布(D4)：钙化排成线沉积在单个导管上。

1.2.2 病理学检查

患者行手术切除并留取病理标本送检。参照《乳腺肿瘤组织学分类标准2003版》[3]将病理结果分为3级，即高、中、低级。参照Van Nuys系统[4]，将病理核进一步分为非高级别组和高级别组。采用免疫组化法检测所有患者乳腺组织中ER、HER2、ER/HER2亚型、Ki-67表达情况。参照《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2018.V1)》[5]中ER：阳性：阳性细胞百分比≥1%，阴性：<1%；HER2：阳性：3+，阴性：0～2+；Ki-67：低表达：<15%，高表达：≥15%。

1.3 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件分析，计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验或连续校正χ2检验，相关性检验采用非参数 Spearman检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺钼靶检查结果

根据微钙化形态，M1组患者70例(69.31%)，非M1组患者31例(30.69%)，根据微钙化分布，D1组患者76例(75.25%)，非D1组患者25例(24.75%)。见表1。

表1 乳腺钼靶检查结果[n(%)]

2.2 微钙化形态与病理学结果比较

M1组与非M1组患者的ER、HER2、ER/HER2亚型、Ki-67表达及病理分级之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 M1组、非M1组患者病理学结果比较[n(%)]

2.3 微钙化分布与病理学结果比较

D1组与非D1 组患者ER、HER2、ER/HER2亚型、Ki-67表达及病理分级之间差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 D1组、非D1组患者病理学结果比较[n(%)]

2.4 微钙化X线生物学特征与病理分级的相关性

X线生物学特征与病理分级之间存在负向弱相关性(r=-0.391,P<0.05)。见表4。

表4 微钙化X线生物学特征与病理分级的相关性[n(%)]

3 讨论

DCIS占乳腺癌的25%～33%，多数患者无临床症状，90%～95%由乳腺钼靶检查发现[6]。钼靶检查表现为非钙化和钙化两类，其中多数为可疑钙化，有进展为浸润性乳腺癌倾向。有研究结果显示[7]，DCIS钙化特征与病理HE切片中癌细胞核分级的相关性，以期预测不同钙化DCIS的转归，另有研究显示[8]联合免疫组化生物标记物可更深入地评估DCIS的生物学行为。目前虽有部分研究应用生物标记物来预测DCIS的预后，但多为单个生物标记物，少有多个生物标记物研究。本文探讨ER、HER2、ER/HER2亚型、Ki-67在不同钙化特征中的表达差异，提高对DCIS生物学行为的认识。

目前关于预测DCIS预后尚无确定指标，其中较为常用的预测指标为预后指数(VPNI)，包括年龄、肿瘤大小、核分级、坏死及切缘距离，但其是否是决定DCIS转归的最重要因素，临床上尚存争议。有研究显示[9]生物标记物ER、HER2、ER/HER2亚型、Ki-67的表达检测，对预测DCIS转归具有一定价值。在乳腺癌细胞中ER表达为阴性，表示内分泌激素不调控肿瘤生长增殖，肿瘤分化程度低，预后多数较差；HER2为原癌基因，具有调控肿瘤细胞生长、增殖、分化的作用，其高表达提示肿瘤恶性程度高，预后差；Ki-67与有丝分裂密切相关，多表达于增殖细胞中，在正常乳腺细胞中低表达，在癌变细胞中高表达，且与DCIS的级别呈正相关。

DCIS微钙化是由原位癌中央发生坏死，导致钙盐沉积于导管或肿瘤细胞分泌形成。本文中DCIS患者微钙化多表现为M1型，分布多呈D1型。M1组与非M1组患者病理检查结果构成比差异无统计学意义，表明钙化形态在评估DCIS预后中无显著临床价值。D1组与非D1组患者病理结构构成比差异有统计学意义，由此推断D1型分布钙化患者具较好预后。低级别DCIS导管原位癌中央坏死不明显，不产生大量粉刺物质，钙化主要由肿瘤细胞分泌形成，呈砂砾样，细小成簇，所以比较局限。本文中D1型钙化多表现为ER+、HER2-、ER+/HER2-表达亚型，Ki-67低表达，与该理论相符。联合多个生物标志物可对表现为D1型钙化的DCIS患者预后提供更可靠依据。

有多项研究显示[10]M1型与高级别DCIS存在明显相关性。低级别DCIS与M4型钙化有关联性，也有研究得出相反结论。另有学者认为M3型钙化与乳腺癌HER2基因扩增呈相关性。本文结果显示X线生物学特征与病理分级的之间存在负向弱相关性。微钙化形态因肿瘤的侵袭性不同，形态规则较不规则或分支病灶恶性程度较低，分化程度高；高级别病理学结果说明肿瘤恶性程度高，分化程度低，具强侵袭性，易浸润至周围组织，而使肿瘤向周围浸润性生长，形成形态越来越不规则。

综上所述，DCIS患者钙化分布与ER、HER2、ER/HER2亚型、Ki-67表达及病理分级具相关性，能为预后评估提供参考。