水下与传统内镜下黏膜切除术治疗结直肠病变的疗效及安全性Meta分析

丁 鹏， 武希润

1.山西医科大学，山西 太原 030001; 2.山西医科大学第二医院消化内科

结直肠恶性肿瘤在男性恶性肿瘤致死率中排第三位，在女性中排第二位[1]。有研究表明，内镜下切除结直肠息肉可降低结直肠恶性肿瘤的相关死亡率[2]。

传统内镜下黏膜切除术(conventional endoscopic mucosal resection,CEMR)是目前公认的切除无蒂结直肠病变的方法之一[3]，其主要过程为在黏膜下注射液体将病变与固有肌层分离，再用圈套器抓取病灶后进行切除，它拥有较短的手术时间和较低的不良事件发生率(延迟出血的风险为0.9%，穿孔的风险为0.4%～1.3%)[4]。但当病变>10 mm时，CEMR整块切除率将会下降至77%，此时大多数息肉不得已会采用分段黏膜下切除术(piecemeal endoscopic mucosal resection,PEMR)，这又将导致局部残留/复发率明显升高[5]。

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)在切除较大的结直肠病变时，虽然可以达到更高的整块切除率，但手术时间长、过程复杂、穿孔风险大等缺点使其未能完全替代CEMR[6]。

近年来，水下内镜下黏膜切除术(underwater endoscopic mucosal resection,UEMR)逐渐出现在大众的视野。在UEMR中，肠腔内充满的是水而非气体，所以无需黏膜下注射就可将病变与固有肌层分离。自2012年由Binmoeller等[7]首次描述该治疗方法以来，在切除无蒂结直肠病变方面，UEMR已被多次证实是有效且安全的治疗方式。

目前学术界已发表了多篇对UEMR与CEMR进行比较的前瞻性与回顾性对照研究，但在切除结直肠病变方面，UEMR与CEMR二者的表现仍存在争议。本研究旨在通过Meta分析，系统地对比两者治疗结直肠病变的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索系统性地从PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM、万方数据库进行检索，截止日期为2020年4月。英文数据库的检索主题词为“endoscopic mucosal resection”、“water”。中文数据库的检索主题词为“结直肠”、“大肠”、“内镜下黏膜切除术”、“水”。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型：国内外公开发表的随机对照试验、前瞻性或回顾性对照研究。

1.2.2 研究对象：确诊为结直肠病变的患者。

1.2.3 干预措施：UEMR、CEMR。

1.2.4 结局指标：主要的结局包括整块切除率、R0切除率、完全宏观切除率、残留/复发率及不良事件发生率，次要的结局指标为切除时间。

2.1.8 铜。2012年全市叶片铜平均含量为96.13 mg/kg(表1)，说明铜的含量在较高的水平。这与果园长期使用铜杀菌剂和低土壤pH有关。叶片铜含量低于3.50 mg/kg出现缺铜症状。高pH、高磷和有机质含量降低铜的有效性。在萌芽后绿顶阶段喷含铜杀菌剂最有效。在开花期喷布铜剂会引起严重的锈斑果。

整块切除定义为内镜下使用圈套器一次性整块切除肿瘤，观察创面无残留。R0切除定义为整块切除，并且组织学证实切除边缘为阴性。完全宏观切除定义为内镜下使用UEMR或CEMR将病灶完全切除，无需其他方式介入(如氩离子凝固术、活检钳息肉切除术等)；不良事件发生包括术中出血、穿孔及术后出血。残留/复发是指在随后的内镜检查中在原有病灶处发现复发或残留的病灶。在UEMR中，切除时间指自肠腔注水至手术结束的时间；在CEMR中，切除时间是指自黏膜下注射至手术结束的时间。

1.2.5 排除标准：(1)综述、Meta分析等题材不纳入此次研究；(2)研究中无对照或对照组不包括CEMR；(3)组间息肉差异明显且未进行匹配的研究；(4)无法获得数据的研究和重复数据的研究。

1.3 数据提取及偏倚风险评价两位研究员进行文献筛选，并且交叉核对。尽可能提取每篇文献中的以下内容：(1)作者姓名；(2)研究设计；(3)国家；(4)发表年份；(5)病变数量；(6)平均年龄；(7)男性占比；(8)病变的基本情况(包括息肉的平均大小、部位、分型等)；(9)随访时间；(10)结局指标。两个人提取的数据不一致时，通过互相讨论或询问专家进行确定。

两名研究员对文献质量及偏倚进行评价，对于随机对照试验采用Jadad量表[8]进行评分，从随机化方法、分配隐藏、盲法、随访情况等方面进行评估。对于观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表[9](Newcastle-Ottawa Scale)进行评分，包括的内容有选择、可比性及结局。

1.4 数据分析对于二分类变量的数据，比值比(OR值)与95%CI使用Mantel-Haenszel法进行计算。对于连续性变量的数据，均数差(WMD)与95%CI使用Ⅰ～Ⅴ法计算，当均值和/或标准差(SDs)未被报告时，采用Hozo等[10]的方法，根据样本量、范围、中位数，估算出均值与标准差。

首先，对所有的数据均选择随机效应模型进行Meta分析。异质性通过I2进行评估，如果I2≥50%，则差异有统计学意义，根据发表年份、研究设计、病变数量、息肉平均大小、近端结肠息肉百分比、巴黎分型[11]Type 0～Ⅰ与Type 0～Ⅱ息肉数量的比值、平均年龄、男性百分比等进行亚组分析探究可能的异质性来源。计算出各个亚组的效应量及95%CI后，亚组间进行定量分析，P<0.05提示亚组间差异有统计学意义。其次，对结果进行敏感性分析，以评估单一研究对整体分析的影响。

最后，所有的研究均采用Egger[12]与Begg[13]法检测发表偏倚发生情况。所有数据均在Stata 14.0软件进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果文献选择的流程如图1所示，按照制定的检索策略，最初检索出281篇文献，排除重复后剩余175篇文献，阅读标题和摘要后排除157篇文献，再对剩余的18篇文献进行全文阅读后，排除3篇组间息肉差异明显且未进行匹配的文献及6篇无法获得数据的文献。最终纳入本次研究的文献共有9篇[14-22]，中国2篇、日本1篇、美国5篇、西班牙1篇，其中3篇随机对照试验、6篇观察性研究，包括了1 397例明确诊断为结直肠病变的患者，总计1 665个病变，UEMR组810个，CEMR组855个。纳入研究的患者与病变的基本特征如表1～2所示。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入病变的基本特征

2.2 纳入文献的质量评价对于随机对照试验，采用改良的Jadad量表进行分析，总分7分，>4分认为是高质量文献；对于观察性研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表，总分9分，>6分认为是高质量文献。经过评分后，2篇随机对照试验可归为高质量文献，5篇观察性研究可归为高质量文献，具体评分如表3～4所示。

表3 随机对照试验质量评价

表4 观察性临床研究的质量评价表

2.3 疗效Meta分析

2.3.1 整块切除率:共有8篇文献[14-15,17-22]完整描述了整块切除率。总得来说，UEMR组的整块切除率明显高于CEMR组(OR=1.95，95%CI：1.23～3.10，P=0.005)(见图2)。I2>50%，存在中度异质性，进行亚组分析可见：UEMR与CEMR在整块切除方面比较，纳入研究的病变数量、病变平均大小、文献发表国家、发表时间、男性比例、病变部位(远端结肠百分比)、研究类型差异均无统计学意义(P>0.05)。进一步观察组间P值，在按照病变形态及年龄进行亚组分析时，组间差异有统计学意义(P<0.05)(见表5)，提示当Type 0～Ⅱ的息肉较Type 0～Ⅰ的息肉数量多、患者平均年龄≥65岁时，UEMR组在整块切除的表现可能更优于CEMR组。排除单个研究进行敏感性分析可见，UEMR组的整块切除率仍高于CERM组，提示结果稳定，可靠性较高(见图3)。最后采用Egger法及Begg法进行发表偏倚的评估，未见明显发表偏倚(见表8)。

图2 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的整块切除率的森林图

图3 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的整块切除率的敏感性分析

表5 整块切除率分析结果

续表5

2.3.2 R0切除率：仅有2篇文献[15,21]完整描述了R0切除率，UEMR组的R0切除率为89.0%，CEMR组的为72.3%，整体OR值提示两者在R0切除率上差异无统计学意义(OR=1.77,95%CI：0.86～3.63，P=0.119)(见图4)。I2<50%，异质性较低。由于文献数量过少，未进行敏感性及发表偏倚检测。

图4 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的R0切除率的森林图

2.3.3 完全宏观切除率：有5篇文献[16-20]包含了该项结局指标。整体看，UEMR组在完全宏观切除率方面优于CEMR组(OR=6.21，95%CI：1.94～19.82，P=0.002)(见图5)。I2>50%，提示存在中度异质性，进行亚组分析可见：两组在完全宏观切除的表现上比较，病变数量、病变平均大小、病变部位、病变形态、发表时间、发表国家、男性比例、平均年龄、研究类型差异均无统计学意义(P>0.05)(见表6)。进行单个研究敏感性分析可见，逐一排除研究后，UEMR组的完全宏观切除率仍然高于CEMR组(见图6)，提示结局稳定、可靠。最后采用Egger法及Begg法进行发表偏倚检测，未见明显发表偏倚(见表8)。

表6 完全宏观切除率分析结果

图5 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的完全宏观切除率的森林图

图6 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的完全宏观切除率的敏感性分析

2.3.4 残留/复发率：有6篇文献[16-20,22]包含了该项结局指标。整体看，UEMR组术后残留/复发率低于CEMR组(OR=0.27,95%CI：0.13～0.54,P<0.001)(见图7)。I2=0，不存在异质性。排除单一文献进行感性分析可见，UEMR组的残留/复发率仍低于CEMR组(见图8)，提示结局稳定且可靠。最后，采用Egger法及Begg法进行发表偏倚检测，未见明显发表偏倚(见表8)。

图7 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的残留/复发率的森林图

图8 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的残留/复发率的敏感性分析

2.4 安全性Meta分析

2.4.1 术中出血率：共有8篇文献[14-15,17-22]报道了术中出血率，其中由于Yamashina等[15]、Kim等[18]、Schenck等[19]、蔡勇等[22]的研究中两组均未发生术中出血，排除以上4篇文献，将剩余文献进行汇总，可见UEMR组的术中出血率低于CEMR组(OR=0.53,95%CI：0.32～0.88,P=0.013)(见图9)。I2=0，提示研究间无异质性，未进行亚组分析。同时由于文献数量较少，未进行敏感性分析及发表偏倚检测。

续表6

图9 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的术中出血率的森林图

2.4.2 术后出血率：共有8篇文献[14-15,17-22]报道了术后出血率，但蔡勇等[22]与Yen等[21]的研究中均未发生术后出血，故排除以上2篇文献，将剩余6篇文献进行汇总后，可见UEMR组与CEMR组在术后出血率上差异无统计学意义(OR=0.73,95%CI：0.27～2.02,P=0.55)(见图10)。I2=0，提示研究间无异质性，未进行亚组分析。进行敏感性分析可见，逐步排除单一文献后，结局未发生变化(见图11)，提示结局稳定、结果可靠。最后，采用Egger法及Begg法进行发表偏倚检测，未见明显发表偏倚(见表7)。

表7 发表偏倚检测

图11 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的术后出血率的敏感性分析

2.4.3 穿孔率：仅有Chien等[14]与Harmski等[20]的研究中发生了穿孔，进行合并后发现UEMR与CEMR相比，穿孔发生率差异无统计学意义(OR=0.98,95%CI：0.10～9.53,P=0.99)(见图12)。I2=0，提示研究间无异质性，未进行亚组分析。由于文献数量较少，未进行敏感性分析及发表偏倚检测。

图12 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的穿孔率的森林图

2.5 切除时间Meta分析仅有3篇文献[14-15,21]报道了切除时间，通过Meta分析后发现UEMR相较于CEMR，切除时间上差异无统计学意义(WMD=-1.15 min,95%CI：-2.42～0.12,P=0.07)(见图13)。I2>50%，异质性明显，进行亚组分析可见，当患者平均年龄<65岁时，UEMR将会比CEMR切除速度更快，且根据年龄分组时，组间P值<0.01，提示患者年龄似乎与切除时间有关(见表8)。由于纳入研究数量较少，未进行敏感性分析及发表偏倚检测。

图13 UEMR vs CEMR治疗结直肠病变的切除时间的森林图

表8 切除时间分析结果

续表8

3 讨论

2019年，Spadaccini等[23]对UEMR在切除结直肠病变方面的表现进行了Meta分析，该研究共纳入10篇文献，包括433例患者、508个结直肠病变，汇总后得出结论：采用UEMR切除无蒂结直肠病变是有效且安全的，但其能否取代CEMR仍未可知。2018年及以后，学术界又发表了多篇将UEMR与CEMR进行比较的文献，于是我们将这些文献汇总起来，进一步评估UEMR在切除结直肠病变的表现上是否更优于CEMR。

本次Meta分析显示，涉及到两者R0切除率、穿孔率、术后出血、切除时间的比较，由于文献数量过少，未进行敏感性分析及发表偏倚检测。对其余结局均进行了上述分析及检测后，发现结局均较稳定且无明显发表偏倚。

对疗效进行对比：(1)在整块切除率方面，UEMR与CEMR相比，表现出更高的整块切除率。同时根据亚组分析的组间P值可以看出，当Type 0～Ⅰ的息肉数量小于Type 0～Ⅱ，患者平均年龄≥65岁时，UEMR将会有更高的整块切除率。这可能是由于在切除较困难的扁平病变时，UEMR未在黏膜下注水，病变的体积无人为增加，从而使UEMR更易完整圈套病灶[24]。(2)在R0切除率方面，UEMR与CEMR差异无统计学意义，2篇包含R0切除率的文献结局不同，由于文献数量过少，我们推测可能是Yamashina等[15]选择了与病变大小相同或更大的圈套器，而Yen等[21]将圈套器限定为9 mm或15 mm，这可能会导致对于>15 mm的病变无法完整圈套，从而降低了R0切除率[25]。同时，由于大多数文献未报道是否根据肿瘤大小选择圈套器，在其余结局指标中，我们未以此为依据进行亚组分析。(3)在完全宏观切除率方面，UEMR拥有更高的完全宏观切除率，达到了93.2%，根据亚组分析，样本量的大小、研究地区、研究时间、病变部位可能会影响结局，但由于组间P值差异无统计学意义，以上仅是推测。值得注意的是，在Kim等[18]的研究中发现，UEMR的完全宏观切除率明显高于CEMR，这与其研究中纳入的为复发病变且在UEMR中使用小圈套器有关，因为小圈套器可以通过扭转结肠镜牢牢压入组织，从而有利于圈套平坦和纤维化病变[7]。(4)在残留/复发率方面，UEMR的表现也是优于CEMR，这可能是由于UEMR具有更高的整块切除率，众所周知，分段切除是EMR术后残留/复发的一个危险因素[26]。

对安全性进行对比：在术中出血率方面，UEMR组低于CEMR组，在术后出血及穿孔的发生率方面，两者比较差异无统计学意义，我们推测可能是由于肠腔内注水与黏膜下注射均可将黏膜层与固有肌层分离，避免了对肌层造成直接损害，所以UEMR与CEMR在防止穿孔方面效果相差不大。也可能由于水的散热效果，避免了热圈套对病灶周围及深处的血管造成损害，减少了术中出血的发生。不过，到目前为止仅有一项研究支持了我们这一观点[27]。

对切除时间进行对比：两者比较差异无统计学意义，亚组分析结果显示，病变的部位、形态；患者的性别、年龄；研究的地区等可能会影响到切除时间，尤其根据患者年龄进行分组时，亚组间差异有统计学意义。由于包含该结局的文献数量仅有3篇，以上结局准确性较低。我们推测虽然黏膜下注射可能将息肉移位到不易接近的位置或使管腔变窄，导致圈套器难以接近[28]，这可能会延长切除时间，但由于肠腔内注水也需要消耗时间，导致两者切除时间差异无统计学意义。

本次系统评价及Meta分析的结果应该谨慎地解释，因为目前的分析有一些局限性。首先，多个结局的纳入研究间存在中度或高度异质性，进行亚组分析后，仅有部分得到可能的解释；其次，部分研究未报道患者基线水平，使我们根据患者特征进行亚组分析时不得不剔除相关文献，这样可能会导致结局发生偏倚。再次，大多数文献的数据是合并后的数据，限制了我们进一步分析。最后，纳入的研究类型包括随机对照研究和观察性研究，观察性研究可能存在一定的选择性偏倚，对结果的可靠性有不同程度的影响。

尽管有上述局限性，但我们的系统评价及Meta分析的结果表明，与CEMR对比，UEMR在治疗结直肠病变方面，整块切除、完全宏观切除的发生率较高。此外，UEMR可以降低残留/复发、术中出血的风险。但在切除时间、R0切除率、穿孔风险及术后出血方面的比较，UEMR未展现明显优势。我们需要更多的大型随机对照试验，进一步验证在切除结直肠病变方面，UEMR是否可以取代CEMR。