槲皮素在肝细胞癌中的作用机制研究进展

高丽枫 李秀丽 张雪辉 王晋

摘 要：槲皮素是一种在蔬菜、水果、茶叶等广泛存在的黄酮类多酚化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫调节、肝脏保护等多种药物活性以及抗肿瘤作用。肝细胞癌是一种严重危害生命健康的常见恶性肿瘤，在我国的病死率在消化系统恶性肿瘤中排第二位。大量报道证明槲皮素可以通过抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤细胞侵袭转移、增加化疗药的抗癌作用以及改善肝功能等方面对肝细胞癌发挥治疗作用。本文对近年来国内外有关槲皮素抗肝细胞癌作用机制的研究进展进行综述。

关键词：槲皮素;肝细胞癌;细胞凋亡;脂质代谢

中图分类号：R282.17  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2021）06-0065-06

槲皮素是一种广泛存在于蔬菜、水果、茶叶中的黄酮类多酚化合物[1]，有广泛的药物活性，如抗氧化[2]、抗炎[3]、免疫调节[4]、肝保护作用和抑制肝纤维化[5]，改善脂代谢等功能[6，7]。近年来，槲皮素的抗肿瘤功能[8，9]逐渐引起重视。有大量研究表明，槲皮素在胃癌[10]、食管癌[11]、肝癌[12]、结直肠癌[13]、胰腺癌[14]、卵巢癌[15]及乳腺癌[16]等多种肿瘤治疗中发挥显著的抗癌活性。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是一种常见的恶性肿瘤，我国的病死率在消化系统恶性肿瘤中排第二位。目前HCC的病因主要有以乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染为主的慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）、過度饮酒等[17]。在我国及部分东南亚地区，HCC的主要原因为HBV及HCV病毒性肝炎，而西方发达国家则以酒精性肝硬化和NAFLD为主[18]。随着肝炎病毒疫苗的普及接种和抗病毒药物的出现，HBV和HCV得到一定的控制，预计在不久的将来NAFLD将成为HCC的最主要病因[19]。槲皮素可以通过多种机制发挥抗肝癌作用，本文就槲皮素抗HCC作用机制方面的研究进展进行综述。

1 抑制肿瘤细胞生长

1.1 细胞周期阻滞

抗肿瘤要解决的最为重要的目标即抑制肿瘤细胞生长增殖，正常细胞的增殖依赖于细胞周期有条不紊地进行，进入细胞周期的有丝分裂受到促进或抑制生长信号的严格控制，这些信号则是细胞不会无限增殖和分裂的重要保障[20]。在真核细胞中，细胞周期蛋白（cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是负责调控细胞周期的必要因子，而G1/S期和G2/M期则是细胞周期的两个关键调控点[21]。JIN ZHOU等[22]采用流式细胞术观察不同槲皮素浓度对HepG2细胞周期分布的影响，发现槲皮素能通过抑制cyclin D1的表达诱导肝癌细胞HepG2发生G1期阻滞从而抑制细胞增殖，并通过体内动物实验进行了深入的验证[23]。槲皮素还能通过上调p53及p21的表达，下调Cyclin D1、CDK2和CDK7的表达来发挥G2/M期阻滞，并通过促进活性氧（ROS）的合成而加速细胞凋亡及死亡[24]。Bishayee K[25]等称槲皮素以纳米颗粒的形式传递，诱导ROS的产生和p53的丢失，在亚G期阻滞细胞周期，通过线粒体途径诱导肝癌细胞凋亡。

1.2 调控肿瘤相关因子及通路

细胞凋亡由多种因子进行调控，机制复杂。其中抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比例是细胞是否发生凋亡的重要因素之一。Bcl-2具有抗氧化活性并对钙离子跨膜流动有抑制作用，Bax则是一个具有对抗Bcl-2蛋白和促进凋亡作用的因子，Bcl-2/Bax比值影响细胞凋亡，二者呈负相关[26]。研究发现，槲皮素能通过降低Bcl-2/Bax比值从而诱发线粒体凋亡[27]。MCL-1是Bcl-2蛋白家族成员之一，研究表明肿瘤细胞中MCL-1过表达，而通过下调MCL-1表达水平，从而抑制肿瘤细胞增殖[28]。张红萍等[29]检测给予槲皮素后γδT细胞对Huh-7细胞的杀伤毒性，发现槲皮素可以通过降低肝癌中MCL-1蛋白表达从而促进γδT细胞介导的线粒体途径的凋亡。PI3K/AKT信号通路是参与细胞凋亡重要通路之一，PI3K/AKT信号通路受多种因素调节，其负反馈主要由PTEN和SHIP2调节，后两者的活化可使PIP3去磷酸化降解从而阻断AKT及下游效应分子的活化[30]。孙佳等发现经槲皮素处理48小时后的肝癌细胞SMMC-7721的PTEN水平增多，PIP3水平下降，进而促进细胞凋亡[31]。此外，有报道称槲皮素在抗肝癌的过程中，会导致miR-125表达下降，而其下调继而导致了p53上调，促进肿瘤细胞凋亡[32]。

2 抑制肿瘤转移

1.1 抑制癌细胞侵袭转移

肝癌进展快及疗效差的主要原因之一是极易发生肝内、肝外转移，而细胞发生上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition， EMT）是转移发生的重要机制之一，内质网应激（endoplasmic reticulum stress， ERS）又是介导EMT的重要因素[33，34]。李丝丝等[35]对衣霉素加槲皮素联合及单衣霉素给药后的GRP78、Snail、Vimentin mR-NA和蛋白表达量检测发现，联合给药组均明显低于衣霉素组，E-cadherin明显高于衣霉素组，从基因和蛋白水平证实了槲皮素可抑制衣霉素诱导的ERS及其介导的EMT。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）是与肿瘤转移密切相关的一大家族。因其需要钙离子、锌离子等金属离子作为辅助因子而得名。MMP-2和MMP-9是MMPs家族成员，二者均与多种肿瘤的迁移、侵袭及转移相关[36]。Jun Lu等[37]发现槲皮素可通过调控PI3K/AKT通路下调MMP-2和MMP-9D的表达，进而抑制HCC细胞系HCCLM3的迁移和侵袭能力。刘锋等[38]借助一种具有高转移侵袭倾向的肝癌细胞系HCCLM6，研究发现槲皮素可明显抑制其增殖和侵袭能力。陈鹏[39]等将HCCLM6细胞接种至裸鼠构建肝癌切除术后转移的动物模型，槲皮素给药后观察发现槲皮素能抑制肝癌术后发生肺部转移。

1.2 抗血管生成

在HCC发生转移的过程中，新生血管生成发挥了极其重要的作用。作用于血管内皮细胞的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），能通过增加血管通透性，从而使血浆蛋白外渗并与其他蛋白形成纤维网格，最终诱导新生血管生成，加速肿瘤生长，促进转移发生[40]。韦艳等[41]发现在缺氧环境中槲皮素可以降低肝癌细胞VEGF的表达，从而抑制肿瘤细胞侵袭转移。HBx是HBV4个开放读码框中x编码的一种病毒多功能蛋白，研究发现HBx在肝癌形成过程中参与肝癌血管生成[42]，可能通过多种复杂的细胞信号转导途径参与细胞凋亡、细胞周期等，与HCC发生及转移有着密切关联[43]。而通过槲皮素体外干预，过表达HBx的肝癌细胞侵袭迁移及增殖能力明显受到抑制[44]。

3 化疗增敏作用

HCC的治疗目前尚无有效方式，手术之外以化疗为主。目前临床上使用的化疗药均具有不同程度的毒副作用，并且患者在接受一段时间的治疗后会对药物产生耐药性。研究发现，槲皮素可以作为化疗增敏剂通过多种机制促进多种化疗药物的抗肝细胞癌效应。

肿瘤细胞的多药耐药（multidrug resistance， MDR）是导致治疗失败的重要因素。MDR指肿瘤对某一药物产生耐药性后，逐渐对其他抗肿瘤药物产生交叉耐药，即便这些药物结构、作用靶点以及机制均不相同[45]。韦艳等[46]发现槲皮素可下调耐药细胞中MDR1、MRP、Hras等基因的表达，从而逆转肝癌细胞的多药耐药性。Wei Dai等[47]发现槲皮素可以明显抑制肿瘤的增长和5-氟尿嘧啶治疗的有效性;Bahman， A. A.等[48]对肝癌细胞株Hep3b和Hepg2给予分子靶向药索拉非尼与槲皮素联合使用对比单独用药治疗，观察细胞增殖、细胞周期、凋亡和与细胞周期和凋亡相关蛋白表达情况后，发现索拉非尼和槲皮素（120μM）连用明显降低了索拉非尼的IC50。Guanyu Wang等[49]发现槲皮素在保护正常肝细胞的同时也选择性致敏阿霉素（DOX）诱导肝癌细胞毒性，槲皮素通过bcl-xl/bax介导的线粒体通路增强DOX介导的肝癌细胞凋亡，降低DOX处理小鼠血清丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平，且槲皮素和DOX联合治疗可显著降低小鼠肝癌移植瘤的生长。此外，槲皮素还逆转了DOX诱导的小鼠肝脏病理变化。Hai Zou等[50]发现槲皮素可以通过抑制溶瘤腺病毒ZD55-TRAIL诱导的NF-κB激活而促进ZD55-TRAIL对肝癌细胞的生长抑制和促凋亡作用，槲皮素和ZD55-TRAIL聯合用药明显抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长。

4 调节肝脏功能

4.1 改善脂质代谢

研究表明，肝细胞癌的发生发展与脂质代谢紊乱有着密不可分的关系[51]。肝脏是重要的脂质代谢器官，肝细胞癌一般伴随着肝功能的受损，而肝功能损伤势必影响脂质代谢的调节。而对脂质代谢的改善也从一定程度上改善了HCC的肝脏功能，提高病人的生活质量。槲皮素具有调节脂肪的吸收、抑制脂肪消化及代谢酶活性，从而发挥改善肝脏功能作用。David Porrasa[52]等发现饮食中加入槲皮素可以降低附睾脂肪的积累和血脂。G.V. Gnoni[53]发现槲皮素可使肝细胞脂肪酸合成受到抑制，而且在新合成的脂肪酸中，棕榈酸的生成大大减少，这说明新合成脂肪酸的酶促步骤受到了影响。槲皮素还可以通过抑制脂肪合成相关基因SREBP-1和FAS的基因表达从而改善胰岛素抵抗和肝脏脂质堆积[54]。Satyakumar Vidyashankar[55]等在HepG2培养基中加入油酸（OA）24小时发现加入槲皮素后肝脂肪变性相关抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性分别增加1.68、2.19和1.71倍，而丙氨酸氨基转移酶（ALAT）活性被槲皮素显著降低，从而改善OA诱导的肝脂肪变性。

4.2 抗炎作用

肿瘤炎性微环境在肝癌发生发展中也发挥了极其重要的作用，炎症相关信号通路、细胞因子、趋化因子影响着肝癌细胞的增殖、迁移和转移[56]。Wang W等[57]研究发现槲皮素可以明显抑制细胞氧化应激的调节因子硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP），TXNIP与类节点受体3（NLRP3）炎症小体的激活、炎症和脂质代谢有关，槲皮素可以通过靶向TXNIP降低高血糖条件下肝脏炎症和脂质积累。Shu Liu等[58]研究发现槲皮素可显著降低血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和总胆汁酸水平，并抑制氧化应激生物标记丙二醛、过氧化氢和8-羟基-2-脱氧鸟苷，减少促炎细胞因子和白细胞介素6的水平、环氧化酶-2和c反应蛋白的数量。这些结果结合肝脏组织病理学研究表明，槲皮素通过减轻氧化应激、减轻炎症和抑制肝细胞凋亡等机制，对肝损伤具有潜在的保护作用。

5 结论与展望

肝癌发病率逐年攀升，又是一种高死亡率的癌症，严重威胁人类健康。而肝脏作为一种药物代谢器官，多数抗癌药物的毒副作用在治疗的同时给肝癌病人带来巨大的痛苦。因此，从植物来源的天然化合物中寻找一种既能对癌细胞有杀伤作用，又能保护正常细胞不受影响的药物，将会是广大肝癌病人的福音。槲皮素是天然黄酮类活性分子，具有广泛的药物活性，如抗氧化、抗炎、免疫调节、肝保护作用和抑制肝纤维化等功能，对肿瘤细胞有抑制增殖及侵袭转移的作用，又能通过联合用药，增加化疗药物的抗肿瘤作用及逆转多药耐药，在抗癌治疗方面具有广阔的前景。然而槲皮素作用于肝癌的分子和细胞机制，还有待于更深入的研究和探索。

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