中-小血管炎累及骨骼肌病例临床病理分析及文献复习

李嗣钊，江 薇，李文丽，卢 昕，王国春★

（1.中国医学科学院北京协和医学院研究生院，北京 100730；2.中日友好医院风湿免疫科，北京 100029）

中-小血管炎是临床最主要的血管炎类型之一，常侵犯皮肤、周围神经、胃肠道和肾脏。骨骼肌受累在中-小血管炎患者中并非少见，国内尚无相关报道，国外相关研究不多且多为个案报告。随着肌肉磁共振检查（MRI）、肌肉病理的发展和应用，对中-小血管炎累及骨骼肌的认识也逐渐深入。我们通过对我院近3年确诊的中-小血管炎累及骨骼肌病例的回顾分析，并结合近20年发表的相关英文文献复习，总结其临床病理特点及诊治经验。

1 资料和方法

1.1 病例选择

在中日友好医院炎性肌病研究室完成的肌肉病理样本中收集2017年1月1日～2019年12月31日病理诊断为骨骼肌血管炎（skeletal muscle vasculitis，SMV）的病例。在PubMed 数据库运用“myositis”，“skeletal muscle” “vasculitis”，“arteritis”，“angiitis”，“polyarteritis nodosa（PAN）”，“medium vessel vasculitis（MVV）”，“microscopic polyangiitis（MPA）”，“Wegener’s granulomatosis（WG）”，“granulomatosis with polyangiitis（GPA）”，“Churg -Strauss syndrome（CSS）”，“eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（EGPA）”，“antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）-associated vasculitis（AAV）”，“Henoch-Schonlein purpura”，“IgA vasculitis”，“cryoglobulinemic vasculitis（CV）”和“small vessel vasculitis（SVV）”检索1999年1月～2019年12月发表的文献，阅读检索到的英文文献及其参考文献，并获取病例。

纳入标准：（1）具备SMV 病理特征，即炎细胞浸润骨骼肌筋膜、束膜或内膜血管管壁[1]；（2）符合ACR1990 血管炎分类标准或CHCC2012 修订血管炎命名体系关于血管炎类型的定义。排除标准：（1）药物、感染、肿瘤、特发性炎性肌病（IIM）及其他结缔组织病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）相关SMV；（2）临床资料不完整病例，如缺少肌肉病理资料。

1.2 资料收集

收集人口学信息、重要病史及症状体征、外周血白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、血清肌酸激酶（CK）、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、类风湿因子（RF）、肌炎特异性抗体（MSA）、乙肝表面抗原（HBsAg）、丙肝抗体（HCV-Ab）、肌电图（EMG）、肌肉MRI 和肌肉病理结果。肌肉病理主要从肌细胞改变（变性、萎缩、坏死及再生）和血管炎（有无纤维素性坏死及多核巨细胞或非坏死性肉芽肿，受累血管大小及分布）两方面进行分析。

应用SAS9.4 软件进行统计学分析，计量资料以中位数和四分位数M 表示，分类资料以例数和百分数n（%）表示。

1.3 统计学方法

2 结果

2017年1月～2019年12月我院炎性肌病研究室679 份（例）肌肉样本中有8 例（1.18%）病理诊断SMV，其中5 例因骨骼肌单一系统受累被排除；余2 例肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、1例结节性多动脉 炎（polyarteritis nodosa，PAN）符合入排标准纳入本研究（表1）。

表1 中-小血管炎骨骼肌受累病例（中日医院组）临床资料

通过PubMed 数据库共检索到文献24 篇（200 例），其中4 篇（71例）无肌肉病理或肌肉病理不具备SMV 特征[2～5]、4 篇（13例）仅骨骼肌单一系统受累[5～8]、5 篇（77 例）资料不完整[1～4，8]、2 篇（21例）存在感染和其他CTD 等继发因素[1，7]被排除，剩余18 篇[6，7，9～24]（18 例）符合标准纳入本研究。

2.1 临床特征

最终纳入病例21例（PAN 7 例、MPA 4 例、EGPA 3例、GPA 3例、AAV 3例、SVV 1例），其中男11例、女10 例；男女比例1.1∶1，中位发病年龄63 岁，中位病程4 周。

本组21例患者均在病程中出现明显肌肉疼痛，其中9 例（42.86%）累及四肢、5 例（23.81%）累及双小腿、4 例（19.05%）累及双下肢、2 例（9.52%）累及单侧小腿、1例（4.76%）累及单侧大腿；肌肉压痛14 例（73.68%，n＝19），肌无力12 例（57.14%）。肌肉外表现包括：皮肤损害9 例（42.86%），肾损害7 例（33.33%），上呼吸道、肺、周围神经及关节受累均为4 例（19.05%），胃肠道受累2 例（9.52%）和中枢神经系统受累1例（4.76%）。肌肉症状首发8 例（47.06%，n＝17）。21例患者中有10 例（47.62%）出现不同程度发热。

基线WBC、ESR 和CRP 升高的比例分别为87.5%（n＝16）、100%（n＝14）和100%（n＝18）。12 例（57.14%）血清CK 升高，3例（14.29%）合并横纹肌溶解。HBsAg、HCV-Ab、ANA、ANCA 和RF 阳性分别为1例（8%，n＝13）、0（0，n＝14）、5 例（29%，n＝17）、11例（52.38%）和7 例（58.33%，n＝12）。13例患者完成基线EMG 检查，2 例（15.38%）发现肌源性损害。14 例患者完成基线肌肉MRI 检查，其中12 例（85.71%）在T2WI 和/或STIR 上发现肌肉内伴或不伴肌筋膜和/或皮下多发高信号（hyperintense signal，HIS），即组织水肿样改变（图1见封二）；1例（7.14%）表现为肌肉内脂肪浸润，1例（7.14%）同时出现肌肉水肿样改变及肌肉内脂肪浸润。

图1 大腿肌肉MRI（病例1）T2WSPAIR见双大腿部分肌肉内（三角）、肌筋膜区（粗箭头）以及皮下软组织区（细箭头）可见斑片状、线状及网状高信号。

2.2 肌肉病理特征

在21例患者的肌肉病理中，14 例（66.67%）提示坏死性血管炎，7 例（33.33%）为非坏死性血管炎（图2 见封二）；4 例（19.05%）管壁见多核巨细胞或肉芽肿。21例中有2 例未描述受累血管大小，6 例未描述受累血管分布。小动脉受累9 例（47.37%，n＝19），中动脉受累8 例（42.11%，n＝19），同时累及中、小动脉2 例（10.53%，n＝19）。1例（6.67%，n＝15）受累血管同时见于肌筋膜和肌束膜，1例（6.67%，n＝15）仅见于肌筋膜，13例（86.67%，n＝15）仅见于肌束膜。8 例（50%，n＝16）可见不同程度肌纤维坏死伴或不伴炎细胞浸润（图2 见封二），4 例（25%，n＝16）见肌纤维失神经改变，4 例（25%，n＝16）未见肌细胞萎缩、坏死及肌内膜炎细胞浸润。

图2 腓肠肌活检病理（病例3，HE×100），肌束内散在坏死、再生肌细胞，部分坏死肌细胞伴吞噬现象；肌束间见灶性淋巴细胞浸润，部分小血管壁见密集淋巴细胞浸润，血管内皮细胞肿胀。

2.3 治疗与转归

21例患者的起始治疗方案中均包含糖皮质激素，6 例（31.58%，n＝19）接受甲泼尼龙冲击治疗，13例（68.42%，n＝19）强的松1.0～2.0mg/kg/d。除糖皮质激素，18 例（85.71%）加用了免疫抑制剂和/或利妥昔单抗，1例（4.76%）使用秋水仙碱治疗。中位随访时间为12 个月，17 例（80.95%）患者病情持续缓解，4 例（19.05%）病程中有复发。

3 讨论

肌痛是中-小血管炎常见临床表现，PAN 患者肌痛的发生率为30%～59%[23]，以往认为肌痛是是血管炎的非特异表现，但是少数SV 病例的肌痛症状十分突出，同时伴肌无力和血清CK 升高，甚至可出现横纹肌溶解[24]，而肌肉病理检查显示肌束间质中-小动脉壁炎细胞浸润、不同程度肌细胞坏死及肌内膜炎症进一步证实了中-小血管炎骨骼肌受累的客观存在。

3.1 临床-影像-病理特点

中-小血管炎累及骨骼肌可见于成人各年龄段，尤其以中老年多见，男性比例略高于女性。临床表现包括肌肉受累、肌肉外受累和系统性症状，接近半数病例以骨骼肌受累为首发表现。肌肉受累最突出的表现是急性或亚急性发病的肢体肌肉疼痛，程度较重，多为四肢或下肢对称性受累，少数下肢非对称性受累，尚未见仅上肢受累病例。部分患者出现肌肉压痛、肌无力和横纹肌溶解，长病程患者可发生肌肉萎缩。肌肉外表现以皮肤、肾脏、上呼吸道、肺、周围神经、关节受累常见，亦可见胃肠道和中枢神经系统损害。此外，接近半数病例出现发热。实验室和影像学检查方面，所有病例均出现ESR 和/或CRP 升高，超半数病例血清CK不同程度升高，HBV/HCV 感染少见，超半数病例ANCA 阳性，部分病例ANA 和/或RF 阳性。相对于EMG，肌肉MRI 对于本病的基本病变更加敏感，表现为T2WI/STIR 上肌肉内、筋膜及皮下组织内HIS 而T1WI 上的正常信号，即组织水肿样改变。对于病程长达数年的患者肌肉MRI 还可出现T1WI 上肌肉体积缩小、肌肉内可见高信号浸润，提示肌肉萎缩和脂肪替代。

本病肌肉病理表现为分布于肌束膜/肌筋膜的中-小动脉壁炎细胞浸润伴/不伴纤维素性坏死，部分可见多核巨细胞/肉芽肿；肌纤维可出现失神经改变和/或不同程度的坏死伴/不伴炎细胞浸润。上述病理特征也揭示了中-小血管炎骨骼肌受累的病理生理改变，即肌束膜/肌筋膜内中-小动脉炎造成其供血区肌纤维缺血，轻者仅表现为肌痛，严重者则发生肌纤维坏死，甚至横纹肌溶解。急性缺血可造成肌肉组织水肿、坏死，长期慢性缺血则导致肌肉组织萎缩和脂肪替代。肌纤维失神经改变可继发于血管炎性周围神经病。

3.2 诊断、治疗和预后

如果同时具备上述骨骼肌血管炎临床、影像学特征和血管炎肌肉外受累证据的病例可拟诊系统性血管炎骨骼肌受累，进一步确诊还需要血管炎侵犯肌肉或其他组织的病理学证据并排除药物、感染、肿瘤、特发性炎性肌病（IIM）及其他结缔组织病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）肌肉受累情况。本病对糖皮质激素敏感，足量糖皮质激素联合免疫抑制剂可使病情趋于缓解，部分患者在激素减量过程中可出现复发，加大激素剂量后可再次获得缓解。